生物等效性的预测和豁免相关问题

百世传媒（Best Media)在举办仿制药的研发及其质量一致性评价的培训中，培训人员与主讲嘉宾（马小波，韩飞雪博士）互动反响强烈。我们会将互动问答内容依次整理到“医药领袖”微信平台，欢迎大家点击右上方关注交流！同时我们会在微信下方发布近期将会举办的培训，想了解具体培训信息的朋友可以点击最下方阅读全文！

研发过程中遇到的问题解答

问题1.您好，我是来自湖北宏源药业的药物研发人员，目前和贵公司有培训合作上的业务。在前几次的药物研发在线高级培训班学习过程中，有一个问题想请马博士帮忙讲解和分析一下，问题如下：

“ 针对舌下片和口腔粘片这种通过口腔黏膜吸收的剂型，药典标准中没有体外溶出度考察指标，在进行一致性评价时，应该通过什么方法来进行体外一致性的评价呢？”

麻烦您转达一下马博士，谢谢您的支持！

马博士答：舌下片和口腔粘片是通过口腔黏膜吸收的剂型，进行质量一致性评价建议以原研药为参比制剂通过生物等效性研究进行。另外，药典标准中没有体外溶出度考察指标，但也可以开发体外溶出度体外方法，以原研药为参比制剂进行溶出比较。这样做可以获得许多可预测生物等效性的信息，增加生物等效性成功的几率。

问题2.你好，我是昆明积大制药股份有限公司北京分公司制剂小段，请教以下问题，谢谢！

表面活性剂浓度在CMC之上，可以大大增加物质的溶解度。例如：SDS的临界胶束浓度是0.238%（w/V）在筛选介质加入SDS浓度时是否需要达到CMC值以上？当浓度在0.1%甚至0.05%时，是否会因为介质中胶束不均匀，造成溶出差异呢？测定某低溶解度药物在0.01%-0.2%SDS醋缓介质中的溶解度时，平行3个样品，溶解度的RSD很大？

答：当浓度低于CMC 时，药物的溶出有可能有较大的RSD。如果存在，你可以以此作为理由来提高SDS的浓度。指南对表面活性剂浓度的要求不是根据cmc, 而是根据原料药在不同浓度的表面活性剂中溶解度（达到漏槽条件的最低浓度）及药物在不同浓度下的溶出度决定的。

对于酸介质含SDS，RSD大是正常的。在测溶解度（甚至溶出度）的时候，尽量避免使用此介质。我个人建议，在测量溶解度的时候，使用在水中的不同浓度。

问题3.我们想通过您向韩博士请教一个关于药物剂量倾泻实验的问题:，具体问题如下：

         按FDA推荐的剂量倾泻实验介质选0.1N HCl，乙醇浓度选择5%、20%、40%  。但有文献资料推荐选择最有区分力的介质，加入乙醇浓度选择5%、20%、40%。这两种选择介质的方法哪种比较合理？如果是针对主药具有ph依懒性的缓释制剂，剂量倾泻实验的溶出介质怎样选择？谢谢。 

答：酒精导致剂量倾的问题会在第五节讲，如果还有问题，可以再提问。

问题4.我们这边有一个问题需要韩博士解答，问题为：

韩博士，属于BCS 1的药物，如果更换了API的晶型，是否可以豁免？谢谢。

答：可以参考“同样药物活性成分（identical active drugingredient）”的定义。生物豁免采用同一概念。比如：FDA指出：same salt or ester of the same therapeutic moiety”. 通常，无水和含有不同结晶水的同一种活性成分认为是同样的。未溶剂化和不同溶剂化型的同一种活性成分一般也认为相同。当然条件是溶剂含量应在ICHQ3C容许范围内。活性成分的不同的复合物，酯，异构体，衍生物，盐型等都不认为是“同样药物活性成分”

还有，你要有证据所用的晶型仍然是高溶解度。更重要的是，它完全转变成根原研药一样的活性成分，并具有一样的通透性。这往往难度较大。

问题5.有一种原研制剂它的原料药有很多种晶型，我们无法得到它的原料药，请问有什么方法从它的制剂（片剂）产品中分析出它的原料药晶型吗？谢谢！

答: 很多物理方法可以用来研究晶型，例如：x-射线衍射法（粉末衍射, 单晶衍射），红外吸收光谱法；DSC；核磁共振法等。多查文献也很有用，原研药通常会指出自己的晶型的。

问题6.我们的药物是颗粒剂，能否拿原研的干混悬作为参比制剂进行生物等效性试验。

答：颗粒剂是granules ？是你的最终剂型吗？你是要称你的药物是原研干混悬的仿制药。

问题7.如果参比制剂是每瓶100ml的干混悬溶液，单次治疗剂量为5ml，但原包装内没有量具，在做生物等效性试验时该如何准确量取。

答：指南没有明确规定，原研药的label是怎样写得给药方式？含量测试的取样方式是什么？如果没有明确给出，建议使用含量方法提供准确的剂量，容器用给的水冲洗并服用。以此减少因剂量差异导致的生物等效性的CI过大。

问题8.请问韩博士，溶解度证明的时候，在37度10小时得到饱和溶液后，回调ph，如果此时ph的改变影响了药物的溶解性，是否还需要继续振摇至ph相对稳定

答：是的。如果回调后，溶液不是饱和溶液，还需再加原料药。我建议，在为生物豁免作正式溶解度测试时，一定要对此药溶解度有充分的了解。比如先做早期测试，知道应加多少原料药，即可形成饱和溶液又不太多。了解pH 变化的范围。