马飞教授：精准医疗模式下的内分泌治疗探索

内分泌治疗概况

HR+乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗在HR+乳腺癌治疗中扮演重要角色。经典内分泌治疗药物包括两类，一类为三苯氧胺、为代表的ER 抑制剂，一类为依西美坦、来曲唑、阿那曲唑为代表的芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）。ER 抑制剂通过对ER 进行抑制，阻碍ER信号通路的激活，AI通过抑制雄激素向雌激素转化，减少雌激素对肿瘤生长的抑制作用。因两类药物的作用途径不同，其耐药机制亦存在差异。本文将分别介绍目前临床常用药物他莫昔芬（TAM）和AI的耐药机制研究进展。

他莫昔芬耐药机制研究

TAM是一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），已成功应用于临床治疗30余年，是绝经前HR+乳腺癌的重要辅助内分泌治疗方案。研究显示，约30%-50%的HR+乳腺癌表现为TAM原发性耐药，近年来随着对他莫昔芬相关的遗传药理学研究的不断深入，发现原发耐药的患者可能与药物代谢酶细胞色素P450（CYP）的基因多态性有关。

• CYP2D6基因特征

CYP2D6是细胞色素酶P450家族的一种重要代谢酶，主要在肝脏和其他组织（如肠、肾和脑）中表达，占肝CYP450酶蛋白总量的2%，但却能代谢约25%临床常用药物，而其中50%的上述药物的代谢会受其基因多态性的影响。CYP2D6具有高度多态性，目前发现的突变亚型已超过80余种，这些突变最终导致正常酶代谢活性的丧失、下降或增强。

• CYP2D6基因多态性影响TAM代谢

CYP2D6基因多态性编码不同功能的药物代谢酶。4-羟-N-去甲基他莫昔芬（Endoxifen）是TAM在体内的主要活性产物，主要由CYP2D6氧化N-去甲基他莫昔芬而来，与ER的结合能力约为TAM的30- 100倍。多项研究表明当基因变异导致CYP2D6酶活性下降或者抑制CYP2D6活性时，血浆Endoxifen的水平将明显降低。

• 依据CYP2D6基因多态性指导TAM用药

近年来的几项研究提示，CYP2D6的多态性通过影响TAM的代谢，进而导致TAM的治疗疗效的差异。目前，国外已经出台了相应指南指导TAM的用药。如荷兰药物遗传学工作组推荐使用TAM应考虑检测CYP2D6基因多态性：鉴于CYP2D6的PM、IM患者使用TAM具有更高的复发风险，建议这部分患者采用其他内分泌治疗药物替代TAM；而CYP2D6的EM患者在使用TAM时应避免同时使用CYP2D6抑制剂。，因此使用TAM前需要进行基因检测。

• 中国人群CYP2D6基因多态性和TAM疗效相关研究

2008年发表在《Genomics》的研究，检测了中国大陆4个不同地理位置的汉族人群中CYP2D6基因型，结果显示中国汉族人群中超过半数携带CYP2D6*10等位基因。相比CYP2D6 *1/*1和CYP2D6 *1/*10患者，CYP2D6 *10/*10（T/T）基因型患者的TAM活性代谢产物Endoxifen的血浆浓度显著降低。2008年，来自北京肿瘤医院欧阳涛教授等的研究检测了152例接受TAM辅助治疗的乳腺癌患者，同时分析CYP2D6基因型与患者接受TAM疗效的关系，结果显示，T/T型（*10/*10）患者的DFS（无病生存期）明显劣于C/C（*1/*1）和C/T型。

为进一步明确在明确中国人群中CYP2D6*10基因型对TAM治疗疗效的影响， 计划开展“CYP2D6*10患者TAM对比EXE辅助治疗的研究”，该研究是一个前瞻性、多中心的III期临床研究，入组绝经前HR+早期乳腺癌患者，同时检测患者的CYP2D6*10基因型，CYP2D6* C/C和C/T型患者接受TAM辅助治疗；而T/T型患者将随机分组，分别接受TAM±OFS或依西美坦+OFS。研究假设，对于CYP2D6*T/T型患者，接受依西美坦+OFS治疗，疗效优于TAM±OFS。

AI耐药的机制研究

目前对AI耐药的机制研究主要集中在ER通路的改变、PI3K通路中第二信使突变、细胞周期调节机制异常等。

• ER通路改变（ESR1突变）

在接受过AI治疗的HR+转移性乳腺癌患者中，对雌激素诱导基因的主要调节受体——ERα 进行分析发现，约20%-50%患者的ESR1基因存在突变，这种突变引起非配体依赖的ER激活，并最终导致内分泌治疗耐药。目前认为，ESR1突变主要与早期AI治疗有关。而原发性（未经治疗的）乳腺癌标本以及经过TAM治疗的标本几乎不存在ESR1突变。高剂量在ESR1突变的患者中仍可能存在一定疗效。

• 通路中第二信使突变（如PI3K通路活化）

PI3K 是人类肿瘤中最常发生突变的通路，HR+的乳腺癌，特别是Luminal B型乳腺癌，PI3K呈明显激活状态，抑癌基因PTEN表达下降。PI3K通路的活化是引起内分泌治疗耐药的重要因素之一。BELLE-2研究比较了联合PI3K抑制剂（Buparlisib）和单药的疗效。结果显示，+Buparlisib组的PFS显著优于组；存在ctDNA PIK3CA 突变的患者中，+Buparlisib 较单药能显著改善PFS。

• 细胞周期调节机制（如CCND1扩增）

癌细胞的细胞周期往往呈现异常调控，并因此导致肿瘤生长。导致异常调控的机制包括CDK4/6 增殖和高反应，或基因组失稳，从而使得CDK4/6成为细胞癌性复制的驱动因子。PALOMA-3研究纳入了HR+／HER2-，内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者，给予联合CDK4/6抑制剂（Palbociclib）或单药治疗。结果显示，+Palbociclib的PFS显著长于。

总结

近年来，随着基因组学的发展，通过在基因层面对乳腺癌内分泌耐药的机制进行研究，并依据耐药机制给予相应的治疗，使得乳腺癌的内分泌治疗更为精准。