【微病例】线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征并发心律失常一例

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作者：陈俊国 吴鸣 张旭

正文 

患儿，男，14岁，因"反复抽搐8年余，再发半天"入院。患儿从8年前在呕吐后出现抽搐，表现为强直阵挛样发作，持续约数分钟到半小时，约4～6次/年，6年前出现2次肢体瘫痪，分别表现为右侧肢体瘫痪，站立不稳，行走不能和左侧肢体瘫痪伴抖动，2次均行MRI检查，分别提示为"左侧顶叶异常信号，脑室扩大，小脑萎缩()"和"右侧枕叶病变，小脑萎缩()"，2次均经改善微循环、营养脑细胞、对症处理后好转；，查"血乳酸 9.98 mmol/L(静止)，12 mmol/L(运动后)；肌活检提示：Gomori染色可见大量典型的RRF(破碎红纤维)；mtDNA筛查提示A3243G突变，突变率59%()；心脏彩超：左室前后径41 mm，室间隔厚度6 mm，左室后壁厚度6 mm，EF 66%，FS 36%，心脏结构及功能未见明显异常"，诊断为"线粒体脑肌病(乳酸酸中毒及卒中样发作综合征，MELAS综合征)"，予"左乙拉西坦，奥卡西平，辅酶Q10，左卡尼汀"等治疗后出院，后反复出现抽搐，近1年来发作频繁，10余次/年。家属述近1年来患儿走路明显不稳，口齿不清，不能认人，听力下降，半天前再次出现抽搐，发作频繁共10余次，每次持续约1～2 min，间歇期神志不清，急诊入院。既往史、出生史、生长发育史无特殊。

图1 患儿第一次卒中样发作MRI检查图像

图2 患儿第二次卒中样发作MRI检查图像

图3 患儿mtDNA筛查图像(A3243G突变)

入院查体：T 36.5 ℃，P 124次/min，R 25次/min，BP 118/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志不清，烦躁不安，气平，面色略发绀，消瘦，皮肤多毛(以背部、四肢明显)，颈软，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射存在，咽部充血，双肺呼吸音粗，心率124次/min，律齐，音适中，未闻及杂音，腹平软，肝脾肋下未及肿大，四肢肌力Ⅳ级，肌张力偏高，双侧巴氏征阳性，双侧克氏征阴性，毛细血管充盈时间3 s。辅助检查：血常规：白细胞23.92×10⁹/L，中性粒细胞90.6%，血红蛋白155 g/L，血小板261×10⁹/L，超敏C-反应蛋白0.82 mg/L；血气分析：pH 7.13，PaO₂ 15.2 kPa，PaCO₂ 3.4 kPa，HCO₃^-浓度8.0 mmol/L，BE －20.6 mmol/L，乳酸14.30 mmol/L；钠120.0 mmol/L，氯84.0 mmol/L，钾4.60 mmol/L，钙2.19 mmol/L，镁0.94 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶56 IU/L，门冬氨酸氨转移酶43 IU/L，肌酐95.00 μmol/L，尿素氮6.40 mmol/L，肌酸激酶204 IU/L，乳酸脱氢酶265 IU/L，肌酸激酶同工酶27 IU/L；肌钙蛋白I 0.673 ng/ml；B型钠尿肽2 367.61 pg/ml。

入院后诊断：癫痫持续状态，线粒体脑肌病(MELAS综合征)，继发性癫痫。即予吸氧，监护，维持镇静止惊，美罗培南抗感染，3%NaCl纠正低钠血症减轻脑水肿，精氨酸及左卡尼汀改善代谢，继续鼻饲左乙拉西坦，奥卡西平；入院后第2天抽搐缓解，复查血气分析及电解质好转，但出现心律不齐，心率140～160次/min，血压下降 80～90/45～55 mmHg，查床边心脏彩超示：左室长轴内径舒张期52 mm，收缩期41 mm，室间隔11.5 mm，左室后壁11.5 mm，EF 42%，FS 21%，提示左室离心性肥厚，运动及增厚率弥漫性减低，以室间隔为著，左心功能减低，二尖瓣及三尖瓣轻度反流。心电图提示：异位心律，心房扑动(2∶1下传)()；故立即给予去甲肾上腺素维持血压，低分子肝素抗凝，并予西地兰饱和后改鼻饲维持减慢传导，并予入院后第3天(洋地黄饱和后)开始给予胺碘酮维持调节心律，予入院后第5天恢复正常心率80～90次/min()，但血压仍偏低，继续去甲肾上腺素维持，并逐步下调剂量，但撤离困难，予入院后第12天改用多巴胺及多巴酚丁胺维持，并逐步下调剂量，入院后第20天心率、血压稳定，予停用血管活性药物，但复查心脏彩超仍提示左心功能减低：EF 44%，FS 22%。入院后第25天病情稳定出院。最后诊断：癫痫持续状态，心功能不全，心律失常(房扑)，扩张性心肌病，线粒体脑肌病(MELAS综合征)，继发性癫痫。

图4 患儿入院第2天心电图

图5 患儿入院第5天心电图

讨论

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是由于机体mtDNA发生基因突变导致线粒体的结构以及功能发生障碍，从而导致ATP合成不足，最终使患者的中枢神经系统和骨骼肌同时受累的多系统疾病，多数为母系遗传，散发少见^[1]。只有当突变mtDNA数量达到一定的程度(阈值效应)，才能最终导致患者的组织及器官功能出现异常，从而表现出相应的临床表现。本病可分为线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作(MELAS)综合征、肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维病(MERRF)综合征、心脏传导阻滞和眼外肌麻痹综合征和亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh)综合征等^[2,3,4]。本病可以出现多组织和器官功能损害，但以中枢神经系统、骨骼肌和心肌等高需能部位受累多见^[5]。而在线粒体脑肌病中最常见的一种类型为MELAS综合征，常于10～40岁发病，儿童MELAS综合征的发病年龄为10岁左右，一般患者早期，尤其幼儿期并无症状，生长发育正常，以后出现生长发育迟缓。该病临床症状多种多样，其中卒中样发作是MELAS综合征的核心症状^[6]：国内曾有报道34例MELAS综合征患者，最常见的临床表现依次为：癫痫发作、头痛、智力下降、卒中样发作、发育异常、四肢无力和易疲劳、眼肌麻痹；而其他器官按受累频率依次为：听力下降、心脏受累包括心肌病变和传导异常、视力下降等；首发症状最常见依次为：癫痫发作(20/34)、头痛(8/34)、卒中样发作(3/34)、肌无力(3/34)^[7]。本例患儿起病较早(6岁)，且起病前既往史及生长发育史均正常，发病时具有典型的临床表现：包括多次的卒中样发作，以反复抽搐及智力倒退为表现的进行性脑病等，且mtDNA筛查发现线粒体DNA(mtDNA)3243位点突变，突变率达59%，肌活检Gomori染色可见大量典型的破碎红纤维，故诊断明确。

机体的能量代谢主要是依赖于线粒体，中枢神经系统、肌肉和心脏等能量需求大的组织器官出现临床受累的时间越早，程度越严重。而国内目前对于儿童线粒体脑肌病所致的心脏损害尚未见相关报道。心脏是MELAS综合征常见累及部位，患者亦可出现线粒体代谢性心肌病，多表现为肥大性、扩张性心肌病及充血性心力衰竭、心律紊乱、传导阻滞和预激综合征，包括心肌损害和心脏传导障碍^[8]。Sproule和Kaufmann^[9]报道了MELAS综合征合并心肌损害并出现传导障碍包括预激综合征；而在其2007年报道中，发现在30例MELAS综合征病例中有4例(13%)出现了预激综合征。而日本Okajima等^[10]报道揭示了MELAS综合征心肌病变的特点是左心室室壁异常增厚及进行性扩张，伴随在数年内左心室收缩功能下降，表明肥厚性心肌病向扩张性心肌病转变过程。因此心肌病是线粒体相关疾病中极为重要的并发症，心室收缩功能下降是疾病晚期导致死亡的原因之一。研究资料显示，通过心脏超声及最终的尸体解剖，在MELAS中心肌病较为常见，并且往往伴发心律失常，比如预激综合征，而突发的心律失常是最主要的死因。

虽然导致肥厚性心肌病进展为扩张性心肌病尚未明确，但一些研究观察发现当肥厚性心肌病心室壁开始变薄时心肌同时出现了缺血的情况。而在MELAS综合征患者心脏恶化的机制中，有报道称通过201T1微血管扫描发现存在心肌纤维变性^[11]；而另一项研究通过光镜检测发现了心肌细胞弥漫性空泡变性，并在电子显微镜扫描下发现线粒体明显肿胀及聚集，并且伴随线粒体嵴增生；这些结果与特发性肥厚性心肌病发病原因不同，因此心肌细胞空泡变性可能是致肌纤维肥大并最终导致肥厚性心肌病。

本例患儿在发病早期心脏功能正常，遗憾的是因对心肌损伤的认识不足及患儿的社会因素未能对心脏功能进行随访；本次发病出现严重心律失常后，通过心脏超声检查发现了在左心肥厚的基础上发生了扩张，并出现了左室收缩功能减退，虽经强心，调节心律等处理后缓解，但心脏功能仍下降，并出现不可逆性转变。

在临床工作中，及时的诊断及评估线粒体脑肌病患儿是否存在心脏结构及功能损害对于其预后的评估有非常重要的意义。Scaglia等^[12]报道，在伴有心肌病变的线粒体病患儿16岁时存活率为18%，而未累及心脏的单纯神经肌肉病变的线粒体病患儿16岁时存活率则高达95%，说明线粒体病变是否累及心脏是影响患者预后的重要因素。而我国齐建光和张英^[13]对23例线粒体病患儿回顾性分析发现，近一半的患儿出现了心肌损害，并且在15例MELAS综合征的患儿中6例出现了心电图异常，1例出现了肥厚性心肌病。通过对本例患儿的临床资料进行系统性的复习，期望广大同道能加深对线粒体脑肌病心肌损害的认识，加强对线粒体脑肌病患儿心脏损害的关注和研究。

参考文献（略）

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