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结肠癌的外科处理和药物抗癌治疗(中)AAFMUA & CAHON联合大查房

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本文由杨春康、张宗圣、潘明桂、贾玉霞、李春香、林艳丰共同整理


主讲医生:

中国福建省肿瘤医院杨春康:结肠癌外科处理

美国弗吉尼亚癌症治疗中心张宗圣:结肠癌的抗癌药物治疗

 

主持医生:

美国加州Kaiser Permanente 肿瘤和血液科潘明桂医生

美国宾州州立大学医学院肿瘤中心贾玉霞医生(CAHON)

 

时间:

美东时间:Feb. 18,2017,9 pm

北京时间:Feb. 19,2017,10 am

 

主讲群:CAHON VGR

 

主办:AAFMUA & CAHON 


张宗圣医生:

 

大家好!我叫张宗圣,目前在美国东部的弗吉尼亚癌症治疗中心做肿瘤的研究与治疗,感谢组委会的邀请,感谢大家在幕后做了诸多的准备工作。

今天的讲座题目是结肠癌的药物治疗,我主要从以下几个方面来讲解:辅助治疗、化疗药物的进化发展、靶向治疗的进展、和免疫治疗的最新进展、后面留点时间给大家提问和讨论。


一、结肠癌的术后辅助化疗

分期对结肠癌的预后、治疗的方向、与术后辅助化疗很重要。上面的图片提示:I期占大约10%,术后5-年存活率在90%以上,无需术后辅助治疗;II期占大约30%,5-年存活率在72-80%之间,视情况而定是否需要术后辅助治疗;III期占大约40%左右,5-年存活率约 44-85%,术后需要辅助化疗以延长生存;IV期占大约20%,5-年存活率约8%,治疗原则以化疗为主。


上面的图表显示,针对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者术后治疗选择。右边是Ⅲ期结肠癌,一般需要辅助化疗。研究提示,Ⅲ期结肠癌年轻患者或小于70岁而体能状态良好的老年患者,建议选择FOLFOX方案 (MOSAIC 2001研究),也可用XELOX方案;大于70-75岁或者体能状态差的患者,则建议希罗达或5-FU单药化疗(XACT研究)。左边是Ⅱ期患者,到底需不需要辅助化疗,首先看是否是T4?T4的Ⅱ期(T4N0)结肠癌预后比Ⅲ期(T3N1)还差,我们把T4及淋巴结清扫或检查少于12枚视为高危因素,建议接受术后辅助化疗。对于T3N0的Ⅱ期患者,建议进一步查错配修复蛋白(MMR)与微卫星稳定状态(MSI),错配修复蛋白缺失(dMMR)或者MSI-H提示低复发风险,则不需要做辅助治疗;如果是错配修复蛋白正常表达(pMMR)和MSI-L/MSS者则提示中度复发风险,则要评估肿瘤标志物及临床特征,属低风险者,不需要做辅助化疗,高风险者,建议单药5-FU或卡培他滨辅助治疗。


二、晚期结肠癌的药物治疗进展

上图显示,最早用于治疗结肠癌多年的化疗药物是5-FU,近10多年来,药物治疗研究取得重大突破,从奥沙利铂、伊利替康、卡培他滨等到爱必妥、贝伐单抗、Panitumumab、Aflibercept、Regorafenib、TAS-102等新型化疗药及分子靶向药的出现,将晚期结肠癌的生存期从6个月提高到30个月左右。


(一)关于晚期结肠癌细胞毒药物的治疗进展

过去很长时间用于晚期结肠癌(mCRC)唯一的化疗药物就是5-FU, 大家就用各种不同给法:有来自美国的Roswell Park 方案、Mayo Clinic 方案,来自欧洲的de Gramont 方案,甚至口服5-FU。另外还用各种modulator来促进5-FU的疗效。但中位生存期大多在10~13个月左右。一直到后来的几个新药的出现。


 

1、伊利替康为主的联合化疗

第一个用于晚期结肠癌的化疗新药是伊利替康,2000年NEJM发表的一项美国的研究(US Trail 2001)对比了IFL(Saltz 方案:CPT-11+5-FU)与单药5-FU/LV一线治疗mCRC的随机Ⅲ期临床试验结果,OS:14.8m vs 12.6m,证实了CPT-11联合5-FU疗效明显优于5-FU/LV方案,因此,IFL方案在2000年成为mCRC在美国的标准治疗。同时,在欧洲,大家习惯于用infusional 5-FU,Douillard等(V303研究2000)报道了欧洲的一项把伊利替康和5-FU联合的FOLFIRI方案(CPT-11+5-FU/LV)对照5-FU/LV一线治疗CRC的随机Ⅲ期临床试验结果, 研究组的OS为17.4m,而对照组为14.1m,FOLFIRI方案明显优于5-FU/LV方案。也由此FORFIRI方案成为在欧洲一线治疗mCRC的标准治疗。


 

 2、奥沙利铂为主的联合化疗

第二个新药是奥沙利铂,自20世纪90年代用于大肠癌的治疗,并成为大肠癌化疗的主要药物之一。下面简述一些重要的临床研究:

在欧洲,DeGramont和35个研究中心做了把奥沙利铂和 infusional 5-FU联合的FOLFOX方案与5-FU/LV对比一线治疗mCRC的随机Ⅲ期临床研究(EUROPE 2000)结果,该研究共纳入420例患者入组,FOLFOX方案组210例,5-FU/LV组210例,研究结果:PFS FOLFOX组为9.0个月,5-FU组为6.2个月;OS FOLFOX组为16.2个月,5-FU组为14.7个月,总的毒副作用发生率不高,耐受性好,从此研究看,FOLFOX方案有效率高,安全性好,疗效明显优于5-FU/LV方案。也因此成为欧洲的标准治疗方案。

 

那么,美国的标准治疗方案是IFL,欧洲的标准治疗方案(之一)是FOLFOX,哪个方案更好呢?美国的N9741 2004大型随机Ⅲ期临床试验就是来回答这个问题的。这个研究显示,FOLFOX方案在治疗mCRC比IFL(Saltz方案)方案,无论在有效率(38% vs 28%)、TTP(8.7m vs 6.9m)、OS(18.6m vs 14.1m)各方面均优于IFL方案,同时也优于两个新药联合的IROX方案。因此,FOLFOX方案成为美国一线治疗mCRC的标准方案。


 

3、FOLFOX方案与FOLFIRI方案,到底孰优孰劣?

前面所述,FOLFOX与FOLFIRI两个方案都是好的一线治疗方案,那么,哪个更好呢?GERCOR 2004、Dell Italia 2005、CALGB80203 2004等三项来自欧洲及美国的研究均对比了FOLFOX方案与FOLFIRI方案在mCRC的临床研究。


结果显示,无论在有效率、TTP、OS等方面,FOLFOX方案与FOLFIRI方案均无显著差异,而无论两个方案孰先孰后,疗效也差不多。


几点总结:

(1) 5-FU仍然是CRC所有联合化疗的基石,持续静滴比快速滴注效果好,对5-FU过敏的患者,可选择IROX方案(CPT-11+Oxaliplatin)              

(2) CPT-11、Oxaliplatin是两个最重要的新药

(3) FOLFOX方案与FOLFIRI方案疗效相当。


(二)晚期结肠癌的靶向治疗

近年来,大肠癌的靶向治疗取得了巨大进展。从细胞信号传导通路来看,从生长因子和受体结合,引起受体的dimerization,再激活细胞内络氨酸激酶,引起癌细胞的分化和生长, 那么我们的靶向选择就可以包括三个水平:生长因子、受体、和细胞内络氨酸激酶。在大肠癌的靶向治疗中,有针对EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗,针对VEGF的贝伐单抗和VEGF-trap抗体的阿柏西普,针对VEGFR的Cyramza,以及针对多靶点的络氨酸激酶抑制剂瑞格非尼等。


 

1、针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗

AVF2107 2004研究是第一个探索贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC的多中心随机Ⅲ期临床研究,研究结果显示:IFL方案(CPT-11+5-FU)联合贝伐单抗组与IFL方案组相比,RR分别为44.8%和34.8%、 PFS分别为10.6m和6.2m、OS分别为20.3m和15.6m。 所以贝伐单抗联合5-FU为基础的化疗方案就成为了mCRC的标准一线治疗方案。


而另一项NO16966 研究2008结果则显示了XELOX/FOLFOX4+Bev对比单用XELOX/FOLFOX4一线治疗mCRC,PFS是获益的,9.4m vs 8.0m, 亚组分析显示XELOX+Bev 与FOLFOX4+Bev疗效相当。


 

 2、针对表皮生长因子受体EGFR)的靶向治疗

EGFR与配体结合后,磷酸化形成二聚体,激活下游信号传导通路,通过Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt这两条通路将信号传递到细胞核内,控制细胞的增值、分化、凋亡、侵袭、以及血管形成。EGFR受体拮抗剂代表药物有:西妥昔单抗、帕尼单抗等。

 

Cunningham等报道了西妥昔单抗(C225)单药或联合伊立替康治疗EGFR阳性、伊立替康耐药的转移性大肠癌患者的随机II期临床试验(BOND Trail 2012),该研究纳入329例患者,按2:1比例随机分为两组,A组218例患者接受:C225+CPT-11,B组111例患者接受C225单药治疗, 剂量方法同A组,AB两组中位疾病进展时间mTTP分别为4.1月和1.5月。该研究证明了西妥昔单抗做为单药或者联合化疗药物治疗的有效性,同时可以逆转肿瘤细胞的耐药性。

 

鉴于西妥昔单抗(C225)联合化疗或单药在晚期大肠癌(mCRC)二、三线治疗的良好疗效,对该药在mCRC患者一线治疗中的价值进行一系列临床探索。

西妥昔单抗(C225)联合FOLFIRI方案一线治疗mCRC患者III随机临床研究(CRYSTAL研究 2009)共纳入1198名患者,随机分为FOLFIRI联合C225组和FOLFIRI治疗组,研究主要终点:PFS;次要终点:RR、OS、DCR、安全性及生活质量。结果显示,加上C225延长了PFS。

后来的亚组分析显示,在K-RAS野生型患者中,联合治疗组对比单药治疗组mPFS分别为 9.9m vs 8.4m,在K-RAS突变型患者中,PFS分别为7.6m vs 8.1m。亚组分析证明K-RAS基因状态是西妥昔单抗疗效的有效预测指标,该试验也首次证明EGFR抑制剂能使患者在总生存上获益。

从上面这张幻灯看出,综观OPUS、CRYSTAL 2009、PACCE三项临床研究,旨在探索化疗联合靶向治疗(C225/Panitumumab)在一线治疗晚期大肠癌的有效率取决于K-RAS的基因状态,K-RAS野生型的患者可以从联合治疗中获益,而K-RAS突变型的患者,EGFR的靶向药物无效。后来的进一步分析,K-RAS突变型的效果也扩展到N-ras突变型的大肠癌。

 

另一种亚型,Braf突变型的大肠癌,患者不常见,少于10%,Lambrechts 2009、Ruzzo 2009、Di nicolantonio 2008三项临床试验结果提示:EGFR受体抑制剂(C225/Panitumumab) 单药或联合化疗都无法使Braf突变型患者获益。2011年的一项大样本量的关于一线治疗CRC患者生存预后的荟萃分析显示,Braf野生型患者中位生存期(OS)在20~24个月之间,而Braf突变型患者只有10~15个月,也就是说,Braf突变型患者预后更差,更少从EGFR抑制剂获益。

综上所述,所有晚期大肠癌患者治疗前都需要检测K-RAS、Nras、Braf的基因状态,针对Ras基因而言,野生型患者可以对EGFR抑制剂有反应,而对于Ras突变型患者,则不建议使用EGFR抑制剂。而Braf突变型患者,不常见,预后差,无法从EGFR抑制剂中受益,多采用加强化疗。早期针对Braf抑制剂的临床试验没有显示出显著的疗效,新的联合试验尚在进行当中。


 

 3、一线治疗晚期大肠癌的靶向治疗选择

(1) 抗EGFR与抗VEGF两种治疗,孰优孰劣?

十多年前,一线化疗中FOLFIRI方案与FOLFOX方案孰优孰劣引起学者争论,后来的临床研究得出结论两方案疗效相当。而今又面临RAS野生型mCRC患者抗EGFR治疗(西妥昔单抗、帕尼单抗)和抗VEGF治疗(贝伐珠单抗)孰优孰劣的问题。FIRE3 2014、PEAK 2014、CALGB80405 2014三项临床研究来回答这个问题。

FIRE3 2014研究是第一个”头对头”比较西妥昔单抗或贝伐单抗联合FOLFIRI方案一线治疗K-RAS野生型mCRC患者疗效的随机对照III期临床研究,其结果显示,与FOLFIRI+Bev方案组相比, FOLFIRI+C225组可使中位生存期OS延长3.7m,而两组PFS相当。后来,在ESMO/ECCO更新中提到,在RAS野生型(NRAS和K-RAS外显子2、3、4无突变)mCRC患者中,与FOLFIRI+Bev相比,FOLFIRI+C225一线治疗可使中位总生存期延长7.5m。同样的现象可以在PEAK 2014研究中得到证实。PEAK 2014研究为一线FOLFOX+帕尼单抗对照FOLFOX+Bev的一项研究,目前贝伐单抗组的OS值为25.4月,而帕尼单抗组患者因为OS较长仍在随访中。

CALGB80405 2014研究是一项在K-RAS野生型mCRC初治患者中,以OS为主要研究终点,比较化疗(FOLFOX或者FOLFIRI)+C225与化疗+Bev的多中心、开放、随机对照III期临床研究,结果显示, 无论是中位PFS或中位OS,两者之间无统计学差异。这一点跟FIRE3研究中,联合C225的中位总生存OS更长是有区别的,当然CALGB80405研究中的化疗方案可选择FOLFOX或FOLFIRI,这一点也可能影响两个研究结果的差异。

小结

针对RAS野生型mCRC患者,没有统一结论性数据说明抗EGFR或抗VEGF更好,两者都是一线治疗的合理选择,临床上我们可以根据药物毒性及患者伴随症状来做一个选择,贝伐单抗是抗血管生成药,所以合并有高血压、血栓、中风等这一类患者,优先选择EGFR抑制剂,而EGFR抑制剂会出现皮疹等,故有些特别怕皮疹,比如特别爱美注重容貌的女士就少用。我个人认为,贝伐单抗维持疗效时间长,但肿瘤缩小较少,相反西妥昔单抗则会把肿瘤缩小,所以,临床上mCRC合并肝转移,需要缩小肿瘤达到可手术者,可以选择C225+化疗来减瘤降期。


(2)西妥昔单抗与贝伐珠单抗可以联合使用吗?

我们有两类很好的靶向治疗药物,抗VEGF和抗EGFR(西妥昔单抗与贝伐珠单抗),那么一个显而易见的问题是,这两个联合使用会更好吗?另人吃惊的是,答案是“不”。2009年,Jolien Tol等在NEJM杂志上发表一项比较CapOx+Bev方案与CapOx+Bev+C225方案治疗mCRC疗效的随机对照Ⅲ期临床试验,主要研究终点:PFS,研究结果显示,化疗联合贝伐单抗基础上加用西妥昔单抗,并没有改善化疗联合贝伐单抗的疗效,甚至对于K-RAS突变型mCRC患者,疗效更差。


(三)关于晚期大肠癌强化治疗几个问题

强化治疗的好处在于:缩小肿瘤,增加手术机会;有助于减轻症状;延长患者生存期;可逐步减量维持后续治疗。

 

Souglakos 2006 与Falcone 2007两项临床试验都是对比FOLFOXIRI方案与FOLFIRI方案对mCRC的疗效研究,研究结果均显示,FOLFOXIRI有更好的有效率RR与总生存OS。

TRIBE 2006研究比较了FOLFOXIRI/贝伐单抗和FOLFIRI/贝伐单抗一线治疗不可切除转移性大肠癌的有效性,结果显示,FOLFOXIRI/贝伐单抗组中位PFS明显长于FOLFIRI/贝伐单抗(12.2m vs 9.7m,P=0.0012),中位OS也明显延长(31m vs 28.5m), 缓解率也有明显的提高,(65% vs 53%,P=0.006)。但无论是ITT人群还是仅肝转移亚组患者,FOLFOXIRI/贝伐单抗并未增加R0二次切除率 。 

2016年Ychou等人报告的METHEP-2 2016研究,探讨针对不可切除的肝转移大肠癌分别用两药联合(FOLFOX or FOLFIRI)加上靶向治疗(FOLFIRI/FOLFOX4+Bev/CET)与三药联合(FOLFIRINOX)加上靶向治疗(FOLFIRINOX+Bev/CET)比较,在mCRC疗效的随机对照III期临床试验,主要研究终点:R0/R1切除率,次要研究终点:OS、安全性。研究结果显示:亚组分析提示对比FOLFIRI/FOLFOX4+Bev/CET组,FOLFIRINOX+Bev/CET组明显的提高R0/R1切除率:56.9% vs 45.2%,中位总生存也是明显延长OS: NE vs 36m。

小结:

强化治疗可以提高肿瘤缩小比率,使mCRC患者得到更好的有效率RR和总生存OS,对于不可切除的肝转移年轻及PS评分好的mCRC患者,尽量使用强化治疗有可能转化为可切除者,并且提高患者R0/R1切除率;Braf突变型的患者预后比较差;进展比较快,以及需要尽快控制诸多伴随症状者,本人也建议强化治疗。


(四)继续化疗、维持化疗、间断化疗,哪个可以?

奥沙利铂的主要剂量限制性毒性为神经毒性,而且这种毒性是累积性的。 OPTIMOX1 2006试验中患者使用FOLFOX方案化疗6周期,后停用奥沙利铂,继续使用该方案中的其他药物直至肿瘤进展,结果发现这种“打打停停”的方法可以减少神经毒性,但不影响总生存。OPTIMOX2 2009试验试图给病人完全的化疗假期,患者接受FOLFOX方案化疗6周期后,一组患者停止治疗,直至肿瘤进展时再次使用FOLFOX方案化疗,另一组患者使用5-FU/LV直至肿瘤进展才重新使用奥沙利铂。结果发现疾病控制时间(DDC)分别为9.2个月和13.1个月,P=0.046;中位PFS为6.6个月和8.6个月,中位OS分别为19.5个月和23.8个月。显然维持治疗组效果更好。

同样也有针对维持靶向治疗的研究,2012年Diaz-Rubio等人报道的MACRO Study 2012研究是一项关于贝伐单抗维持治疗的III期临床试验,将480例mCRC初治患者随机分成两组,两组都给与XELOX+Bev方案化疗6个周期后,再将疗效评价后CR、PR、SD的两组患者分别给予继续XELOX+Bev或单药Bevacizumab维持治疗,直到病情进展,研究结果发现:两组患者中位总生存及不良事件没有明显差异。也就是Bevacizumab可以是维持治疗的一种选择。

 

CAIR03 Study 2015研究入组了558例转移灶不可切除的晚期结肠癌患者,在接受了6个疗程XELOX+贝伐单抗一线治疗后,获得CR/PR/SD后随机接受卡培他滨+贝伐单抗治疗至疾病进展或接受观察至疾病进展,进展后再次使用XELOX+Bev治疗至进展。患者从随机开始至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间定义为PFS1,从随机分组到再次引入XELOX+Bev治疗进展时的时间定义为PFS2。


结果显示:维持治疗组和观察组的PFS1分别为8.5个月和4.1个月(P,<0.00001),PFS2分别为11.8个月和10.5个月(P=0.028),OS分别为21.7个月和18.2个月(P=0.156),也就是说卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗可显著延长晚期结肠癌患者的PFS1和PFS2,在疾病进展后持续应用仍有显著获益。

小结:

如果患者耐受好,可选择继续治疗;而维持治疗也是一个合理的选择;完全停止化疗在常规下不是一个好的选择。


(五)一线抗VEGF治疗后,二线还要不要抗VEGF治疗?

BBP Study 2013、VELOUR Study 2012、RAISE Study 2015等三项随机对照研究,入组的患者都是一线使用FOLFOX/Bev化疗后的晚期大肠癌患者,二线随机分为FOLFIRI方案组或FOLFIRI+联合Bevacizumab/Aflibercept/Ramucirumab 三种不同的抗VEGF靶向治疗,三项研究均显示阳性结果,所以在一线化疗联合贝伐单抗后,二线可再次选择联合贝伐单抗或其他抗VEGF治疗,个人还是继续选择联贝伐单抗作为二线治疗的多。


(六)关于晚期大肠癌其他三线治疗新药

瑞格非尼(Regorafenib)是一个多靶点的络氨酸激酶抑制剂,其作用靶点VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、PDGFR、FGFR、RET和c-Kit等,以此阻断肿瘤生长和肿瘤新生血管形成过程中多种酶的活化,抑制肿瘤生长。在III期(CORRECT Trail 2013)研究中,与联合安慰剂相比,最佳支持治疗(BSC)联合瑞格非尼治疗可显著延长患者OS(6.4个月vs 5个月 P=0.0052)和PFS(1.9个月vs 1.7个月 P<0.000001), 值得注意的是ORR无显著差异,但疾病控制率(DCR)有显著差异(44% vs 15%,P<0.000001), 这提示对于抗血管生成治疗,疾病稳定(SD)的患者同样能从治疗中获益,ORR等近期疗效评价标准可能无法全面体现患者的获益情况。另外一项研究是来自中国李进教授的CONCUR 2015研究,也是关于对比Regorafenib或安慰剂治疗mCRC的III期研究,得到的也是阳性结果,瑞格非尼延长中位生存OS达2.5个月。

 

Lonsurf是一种口服药,是三氟胸苷和tipiracil盐酸盐片,又称TAS-102,在一项随机双盲国际研究(TAS-102 2015)研究中,研究人员对Lonsurf的有效性和安全性进行了评估,纳入800例转移性大肠癌经治患者,受试者随机接受Lonsurf+最佳支持治疗(BSC)或安慰剂+BSC,至病情恶化或副作用无法耐受,主要研究终点是总体生存期OS,次要研究终点是无进展生存期PFS。结果显示,Lonsurf治疗组vs安慰剂组:7.1m vs 5.3m,Lonsurf最常见的副作用是骨髓抑制和胃肠道反应。


(七)新的概念:关于左、右半结肠癌的生存差异

前面已经提到过,CALGB80405 Study 2014研究是一项在K-RAS野生型晚期结肠癌初治患者中比较化疗+C225与化疗+Bev的多中心、开放、随机对照III期临床研究。2016年Venook等对CALGB80405研究进一步分析探索不同原发部位(左、右半结肠)对晚期大肠癌有生存的影响,结果显示,在全部1025例晚期结肠癌患者中,左、右半结肠癌患者所占比例分别为732例和293例,总体生存期OS分别为33.3个月vs 19.4个月。亚组分析显示,接受化疗联合贝伐单抗治疗后,左结肠癌患者总生存较右半结肠癌患者显著延长,分别是31.4个月vs 24.2个月;另一组接受化疗+西妥昔单抗治疗后,左半结肠癌患者总生存也较右半结肠癌患者显著延长,分别是36个月vs 16.7个月。结论:相对来讲,右半结肠癌预后更差;一线选择靶向治疗时,右半结肠癌选择贝伐单抗联合化疗更加有利,而左半结肠癌也许选择西妥昔单抗联合化疗能得到更多的生存获益。


小结

关于晚期大肠癌治疗程序大致如下,对于RAS野生型(K-RAS/Nras exon 2、3、4野生型)患者,一线可以选择化疗+西妥昔单抗或者贝伐单抗,二线选择化疗+贝伐单抗/阿柏西普或者西妥昔单抗; RAS变异型,一线选择化疗+贝伐单抗,二、三线选择化疗+贝伐单抗/西妥昔单抗/帕尼单抗;而新药瑞格非尼及Lonsurf(TAS-102)则放在三线及以后作为治疗选择。


未完待续。

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