【FDA警告信】（320-17-04）日本Sekisui（缺陷项翻译）

警告信编号

320-17-04

检查公司

日本Sekisui

检查时间

2016年6月13-17日

缺陷项

我们的调查人员发现你们未能维护所有化验室分析中产生的完整性数据，你们依赖这些不完整的信息决策你们的药品是否符合既定的质量标准。例如：

a. 在与气相色谱仪器GC-4和GC-6连接的计算机的回收站文件夹里发现大量数据文件。具体情况是这样的，我们的调查人员在回收站里发现了被删除的某某批号的残留溶剂检测数据。你们的记录显示你们重新检测了这个批号，但没有文件记录的论证，也没有调查。你们只保存了最后的检测结果。

b. 在检查期间，我们的调查人员要求查看2批原料药的残留溶剂放行检测数据。你们无法恢复这些数据。

所有作为CGMP记录创建的数据都必须保存，这样才能由质量部门作为放行标准的一部分进行评估，并且为符合CGMP要求而进行保存。

我们知晓你们承诺要修订你们归档数据的SOP。你们的回复是不充分的，因为这并没能解释你们未能在检查之前维护完整记录的原因。你们也没有说明你们用来归档数据的系统的验证问题。

2. 未能防止未经授权的进入或更改数据，未能提供足够的控制来防止数据删除。

我们的调查人员发现你们化验室系统缺乏控制，不能防止对电子原始数据的删除和修改。你们的9台HPLC系统和1台GC系统都没有充分的控制。例如，HPLC15的审计追踪没有记录某批次的含量。你们的记录显示含量是在2014年3月3日检测的，但你们的审计追踪显示在2014年2月28日至3月4日之间都没有检测过含量。还有，你们的化验员向我们的调查人员证实他可以在结果打印之前更改数据，包括进样时间和日期，并且其操作是审计追踪无法捕获的。

我们知晓你们已承诺要更新你们的分析系统，以符合CGMP要求。但是，采购新的仪器、安装新的和升级过的数据采集软件、激活不同的软件属性本身并不充分。只有当你们实施适当的程序和系统来确保你们的质量部门会审核所有生产和分析数据以及相关的审计追踪，作为批放行过程的一部分时才是有效的。

3. 未能确保你们用于检测原料药的分析方法经过适当的验证和确认。

我们的调查人员发现你们的微生物检验方法没有经过适当的确认，稳定性测试方法的验证不充分。例如：

a. 你们的非无菌原料药某个批次要用于美国市场的无菌制剂生产，但你们没有恰当地确认你们的TAMC和TCYM检验方法。具体情况是这样的，你们没有展示出这些方法有能力在有原料药存在的情况下具有回收微生物的能力。

b. 你们没有证明你们的稳定性检测方法有能力从主成分及其它成分中检出和分离降解产物。具体情况是，你们没有实施某相关物质检验方法的强降解试验。

我们知晓你们已承诺要确认和验证你们的检验方法，但你们没有包括一份评估已销往美国且仍在有效期内的原料药的计划。

 数据完整性弥补措施

你们的质量体系不能充分确保数据的准确性和完整性，无法支持你们生产的药品的安全性、有效性和质量。我们知道你们聘请了顾问来审计你们的操作，协助符合FDA要求。在回复此函时，提供以下资料：

A.  一份对数据记录和报告不准确性程度的全面调查。你们的调查应包括：

详细的调查方案和方法学；对评估所覆盖的所有化验室、生产操作和系统的总结，以及对你们意在排除的操作中所有部分的论证。

与现有的和已离职的员工进行面谈，找出数据不准确的表现、范围、根本原因。我们建议这些面谈由一个有资质的第三方来实施。

你们工厂数据完整性缺陷的程度的评估。识别出省略、修改、删除、记录销毁、不同步记录填写和其它缺陷。描述你们工厂操作中发现数据完整性问题的所有部分。

一份对数据完整性缺陷状况的全面回顾性评估。我们建议由一个有资质的第三方里具有该领域专业水平的专家评估所有数据完整性问题。

B. 对你们药品质量中所发现的不合格情况的潜在影响的当前风险评估。你们的评估应包括由于受到数据完整性问题影响的药品放行导致的患者风险的分析，以及持续运营所具有的风险。

C. 你们公司的管理策略，包括你们全球CAPA计划详细情况。你们的策略应包括：

详细的CA计划，描述你们如何确保你们生成的所有数据的可靠性和完整性，包括分析数据、生产记录和所有提交给FDA的数据。

一份完整的描述你们数据完整性问题的根本原因的描述，包括认定当前行动计划的范围和深度与调查和风险评估发现相称的证据。说明是否对数据完整性问题承担责任的个人仍有能力对你公司对CGMP相关或药物应用数据产生影响。

临时描述，描述你们已采取的行动，或即将采取用以保护患者确保你们药品质量的努力，例如通知你们的客户、召回产品、实施额外测试、向稳定性试验计划中增加批次以确保稳定性、药品申报行动以及加强投诉监测。

长期措施，其中描述所有对用以确保你们公司数据完整性的程序、流程、方法、控制、系统、、员工提高）的弥补和提升。

对上述活动已开展或已经完成的状态报告。