“献策”技术、剂量及靶区选择 | 食管癌根治性放疗核心问题

作者 | 康静静  惠周光 （中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 ）

尽管手术是可切除食管癌的根治性治疗措施，但是约2/3的食管癌患者初诊时多因肿瘤期别较晚、高龄或因其他严重合并症而无法接受手术。对病变不可切除或不能耐受手术（不可手术）且无远处转移的食管癌患者而言，根治性放疗为最重要的治疗手段。特别是对于肿瘤位于隆突水平以上的可手术食管癌患者，因其周围解剖结构复杂、重要脏器较多，手术操作困难，因此R0切除率相对较低，对这部分患者根治性放疗有可能是较手术更为优选的治疗方案。在临床中，要实现根治性放疗的获益，核心问题主要包括以下几个方面。

放射治疗虽为有效的局部治疗方法，但对食管癌行单纯放疗疗效较差，5年生存率约8%~16%，且放疗失败后治疗仍以局部为主，约70%~80%患者的死亡源于局部失败。理论上，同步放化疗可通过化疗药物的放射性增敏作用进一步提高局部控制率从而有可能改善生存，因此，根治性同步放化疗（DCRT）在局部晚期食管癌的根治性治疗中得到广泛研究和应用。

对于不可手术局部晚期食管癌，DCRT为目前推荐的标准治疗。关于DCRT对比根治性放疗（DRT）有多项前瞻性随机分组研究，大部分研究结果表明，DCRT可显著改善患者局部区域控制（LRC）和总生存（OS）。其中RTOG 85-01研究结果提示，DCRT组较DRT组中位生存时间（MST）显著延长，1年、2年及5年生存率显著提高，LRC和远地控制也得到显著改善。一项荟萃（meta）分析也获得同样结果。另一项meta分析显示，DCRT可显著降低患者1~2年死亡率，治疗后局部病变持续存在率及复发率亦降低。

对于可手术的局部晚期食管癌，行DCRT治疗是否能够替代根治性手术目前仍存争议。关于DCRT对比单纯手术的研究较少，且多为Ⅰ~Ⅱ临床期研究。香港一项随机分组研究表明，对于胸中、下段食管鳞癌（ESCC）患者而言，DCRT的长期疗效与手术相当。一项meta分析的结果同样表明，手术与DCRT的OS无显著差异。这些研究均提示，DCRT可作为因高龄、重大合并症无法耐受手术或拒绝手术的局部晚期食管癌患者理想治疗模式。

局部晚期食管癌行DCRT后局部失败率仍较高，约为40%，治疗后因局部失败死亡比例高达64%~85%；那进一步行手术治疗能否带来生存获益？

两项随机分组研究对DCRT和新辅助放化疗（CRT）加手术治疗局部晚期食管癌的疗效进行比较。其中，FFCD 9102研究发现，手术的加入并未显著改善生存，且术后3月死亡率显著增加。另一项由德国开展的多中心随机分组研究表明，尽管手术组局部无复发生存率显著提高，但治疗相关死亡也显著增加，而两组患者OS相当。以上两项随机分组研究结果显示，在CRT基础上加入手术带来的局控改善最终并未能转化为生存获益，可能与术后严重并发症及死亡相关。近期meta分析也显示，术前同步放化疗＋手术与DCRT相比，治疗的并发症和OS没有显著差异，但是手术组治疗相关死亡率显著增加。

一家治疗经验丰富的医疗机构对局部晚期ESCC患者的对照研究结果显示，新辅助放化疗后手术治疗组患者2年生存率约52%。该结果较FFCD 9102研究中DCRT组40%的2年生存率大大提高，这提示对局部晚期ESCC患者CRT后手术治疗需在经验丰富的医疗中心进行，以最大程度降低手术并发症及死亡率，从而获得进一步改善生存的可能。

因此，对于同步放化疗有效的局部晚期ESCC患者，推荐根治性同步放化疗，并于治疗结束后密切监测有无残存肿瘤；对于病变残留患者，可于同步放化疗后于有丰富治疗经验的医疗中心行进一步手术治疗。

若病变仅局限于黏膜内（T1a），则淋巴结转移概率极低，可行内镜下黏膜切除术（EMR），而病变长度＞5 cm或EMR后环周切缘阳性者，建议行根治性放疗。

若食管癌病变累及黏膜下（T1b），淋巴结转移概率大大增加，根据文献报道数值约为10%~50%，对这一期别病变推荐根治性手术治疗，但患者也因此必须承担手术对器官、功能损伤的风险。

日本几项研究对T1bN0期早期食管癌患者应用根治性放疗后发现，其疗效与根治性手术相当，患者的5年OS率可达43%~62%，且并发症较少。回顾性研究也表明，Ⅰ期食管癌根治性放（化）疗后区域淋巴结复发率仅为6.1%。目前，日本的一项前瞻性Ⅲ期随机分组研究（JCOG0502）正在进行中，旨在对比T1bN0M0患者行根治性手术或DCRT的疗效。该研究初步生存分析将在2018年进行，这对T1b早期食管癌患者选择最优根治性治疗方案将有明确的指导价值。

既往研究多采用二维放疗技术，而三维适形放疗（3DRT）应用较少。放疗靶区多包括肿瘤上下3~5 cm及周围2~3 cm，部分研究给予中上段食管癌双锁骨上预防性放疗。

近年来，三维放疗技术已广泛应用，但局部未控和复发仍为其主要的失败模式，提示累及野放疗（IFI）可能导致靶区遗漏。针对此问题，选择性淋巴结照射（ENI）的应用逐渐增加。但放疗野的扩大必定会带来毒副反应的增加。究竟哪类靶区设计是食管癌根治性放疗的最佳方案，目前仍存争议。

近期日本一项回顾性研究显示，ENI与IFRT相比，并未降低转移淋巴结区的复发率，3年OS反而趋于降低，而严重的晚期毒副作用显著增加。一项比较食管癌IFI与ENI治疗的meta分析结果表明，虽然ENI较IFI可显著降低治疗后野外失败率，但其所致放射性肺炎和放射性食管炎的发生率也显著增加；而两组的LRC率和OS率无显著差异，远处转移率也相似。

因此，食管癌放疗的最佳靶区范围目前尚未形成共识，仍有待于大规模随机分组研究证实。

单纯根治性放疗剂量多选择60~66 Gy，而既往研究对于DCRT放疗剂量选择并不统一。究竟局部加量能否带来局控及生存获益？在一项系统回顾中，英国伊利莎白女王医院的格（JI Geh）医生指出，肿瘤反应与放疗剂量密切相关，提示可给予局部加量从而提高LRC。

而前瞻性随机分组的INT 0123研究结果表明，64.8 Gy较50.4 Gy的DCRT并未显示局控及生存的显著优势，且高剂量组治疗相关死亡明显增加。然而需要注意的是，这项研究应用的是过时的两维放疗技术，而现代放疗技术如3DCRT、调强放射治疗（IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）等均有更好的适形性和靶区剂量均一性，可明显降低周围正常组织受量。

因此，对食管癌根治性放疗应用新型放疗技术给予同步加量，能否在不显著增加治疗毒副反应的同时通过增加LRC进而最终改善OS仍有待于前瞻性随机分组研究证实。

多项研究表明，达到病理完全缓解（pCR）的患者整体预后较好，5年OS可达50%左右，局部复发率也较低，仅为约7%。因此，对这部分患者或可免去进一步手术治疗，从而帮助其免受术后严重并发症的痛苦，并改善治疗后生活质量。

但由于放疗区域出现细胞坏死、组织炎症水肿和纤维化等现象，传统的影像学检查方法如食管造影、胸部CT、食管镜、超声内镜等对于治疗后病变残留，尤其是微小残留的诊断变得尤为困难。因此，如何合理应用现代检查手段更好地预测、识别pCR患者值得进一步研究。

法国玛格丽特大学医院朱诺（D’Journo）等的研究表明，对根治性同步放化疗（DCRT）治疗结束后失败的局限期食管癌患者行挽救手术，术后并发症明显增加，其预后较单纯手术或新辅助放化疗加手术者更差。因此，早期识别放化疗不敏感人群从而尽早调整治疗方案尤为重要。

德国慕尼黑工业大学维德尔（HA Wieder）等的研究表明，新辅助放化疗治疗3周后，正电子发射断层显像（PET/CT）显示的代谢活动变化与肿瘤反应及患者预后相关。美国MD安德森肿瘤中心苏祖基（Suzuki）等对接受DCRT治疗的食管癌和胃食管结合部癌患者进行分析，结果显示初诊PET/CT摄取值越高的患者其生存也越差。

目前已有多项研究表明，血液中p53的状态与肿瘤放化疗反应显著相关，可作为预测治疗反应及预后的分子标记物。一项荟萃（meta）分析结果表明，p53野生型状态在新辅助同步放化疗（CRT）后有更高的pCR，也提示p53状态可较好预测肿瘤放化疗敏感性。

未来研究可将PET/CT等先进影像学检查手段与p53等生物标志物联合应用以更好地进行肿瘤放疗敏感性的预测，从而实现精准的个体化治疗。

食管癌表皮生长因子受体（EGFR）表达率约为27%~55%，且EGFR过表达者预后不佳。EGFR拮抗剂西妥昔单抗与化疗联合的方案已在多种局部晚期肿瘤治疗中得以应用，尤其是对局部晚期头颈部鳞癌获益显著。SCOPE1研究评估了局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者在DCRT基础上进一步加入西妥昔单抗治疗的价值。结果令人遗憾，显示联合西妥昔单抗治疗组的总生存（OS）期反而更短，3~4级非血液学毒副反应也显著增加。据此研究结果，在DCRT基础上不再推荐EGFR拮抗剂联合治疗。

人表皮生长因子受体2（HER2）是与肿瘤发生相关的另一分子标志物。HER2的过表达也与不良预后相关。研究表明，约10%~20%的ESCC患者伴有HER2表达上调。体外实验研究结果证实，HER2的过表达可导致ESCC放疗抵抗，因此在根治性放疗基础上加入HER2拮抗剂有可能提高放疗敏感性，从而给ESCC患者带来局控及生存获益。目前已有随机分组研究显示，对HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌患者应用HER2单抗联合化疗，较单纯化疗有显著生存获益；而针对食管癌治疗中HER2单抗的加入能否获益，则尚无研究报道。RTOG 1010研究则评估了对HER2过表达的食管癌患者新辅助CRT基础上联合HER2单克隆抗体的临床价值，目前该研究正在进行中，结果如何，值得拭目以待。

（编辑：中国医学论坛报 叶译楚）