聚势同行共创辉煌——2017早相胰岛素分泌论坛会议速递

 合理的T2DM治疗应基于病理生理机制

　　本届论坛荣幸邀请了美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的Ralph A. DeFronzo教授与会并发表精彩演讲，DeFronzo教授因对糖尿病治疗方法的杰出贡献而荣获2008年美国糖尿病学会（ADA）Banting奖。在本次报告中，DeFronzo教授强调，合理的T2DM治疗方法应纠正其病理生理缺陷，而非仅仅降低血糖。目前发现，β细胞功能进行性下降是T2DM最为重要的病理生理特征之一，在T2DM自然病程的极早阶段即已发生、且远比之前所认为的要严重。因此，为预防或延缓β细胞功能减退，需在T2DM病程早期即采取有效干预措施。

　　除β细胞胰岛素分泌缺陷之外，T2DM的病理生理机制还包括肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加、脂代谢紊乱、肠促胰素效应减弱、α细胞分泌胰高糖素增加、肾脏对葡萄糖重吸收增加和神经递质功能紊乱，统称为T2DM病理生理“八重奏”（图1）。正因为T2DM存在多重机制，传统的阶梯式单药-联合治疗往往难以实现长期的血糖控制。DeFronzo教授介绍了其正在进行一项研究——生活方式干预+三联方案（二甲双胍+吡格列酮+GLP-1受体激动剂），且其初步研究结果表明，与传统治疗方案相比，该方法可更好地控制血糖、减轻体重、改善β细胞功能、增加胰岛素敏感性，更为重要的是可提高生存率。此外，许多研究者也在积极探索T2DM的治疗新方法。总而言之，可针对病理生理机制的治疗方案才是T2DM的根本解决之道。

图1. T2DM病理生理机制的“八重奏”

 “东西有别”——论东西方糖尿病人群特点及餐后血糖管理的意义

　　中日友好医院杨文英教授在报告中指出，东西方糖尿病人群存在诸多差异。在流行病学方面，东方人群糖尿病发病风险高、患病率高且增长迅速，而诊断率和血糖达标率较低。在生活方式方面，东方人群摄入碳水化合物比例高，平均体重指数（BMI）水平较低，内脏脂肪含量高。在病理生理特点方面，由于东西方人群的糖尿病风险基因存在差异，其病理生理特点也有所不同。东方人群胰岛β细胞受损更严重，尤其是早相胰岛素分泌缺失，因此餐后高血糖比例更高，我国新诊断T2DM患者中餐后高血糖比例高达80%。基于东方糖尿病人群的以上特点，应高度关注餐后血糖的管理。

　　杨教授强调，餐后高血糖及其造成的血糖波动危害严重，与糖尿病微血管、大血管并发症及多个心血管风险因素密切相关，并可增加氧化应激水平，降低β细胞功能，甚至与老年人认知功能障碍有关。控制餐后高血糖有助于提高HbA_1c达标率，改善多种心血管疾病危险因素。因此，控制餐后血糖对于东方糖尿病人群而言尤为重要。

 探析餐后高血糖解决之道

　　火箭军总医院李全民教授溯本求源，从机制出发，深入剖析了餐后高血糖的解决之道。早相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的主要病理生理原因，其机制包括增加肝糖输出、胰高糖素分泌不受抑制和胰高糖素升糖作用不受抑制。早相胰岛素分泌水平越低，餐后2h血糖水平则越高。因此，重塑早相胰岛素分泌可谓是控制餐后高血糖的根本解决之道。非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈具有快速起效、快速达峰、快速代谢的作用特点，因而可模拟生理性早相胰岛素分泌，显著降低餐后血糖。

 胰岛素促泌剂与T2DM患者的心血管风险

ADA指南将空腹血糖控制目标的下限从3.9mmol/L提高至4.4mmol/L，主要是出于安全性考虑，预防低血糖给患者造成的危害。而餐后血糖目标仍维持不变，反映了控制餐后血糖的重要性。

2013年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐血糖控制目标为：空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L。我国患者血糖谱以餐后高血糖为主，应特别注意餐后血糖的管理。

UKPDS研究发现，二甲双胍单药治疗新诊断的T2DM患者，HbA_1c达标率（<7.0%）随治疗时间的延长而下降。在治疗第3、6和9年时，二甲双胍单药达标率分别为44%、34%和13%。在过去，二甲双胍单药失效3个月以上，才考虑联合其他降糖药；但目前认为糖尿病病理生理缺陷是多种多样的，因此有学者推荐起始治疗可在二甲双胍的基础上采用联合治疗。例如以改善早相为主的口服降糖药可从机制和疗效与二甲双胍进行互补，全面控制空腹和餐后血糖。

胰岛素促泌剂包括磺脲类和格列奈类，其在我国糖尿病指南中地位如此之高主要有以下几方面原因。第一，降糖疗效可靠，安全性好。磺脲类药物在T2DM的治疗中已有约60余年历史，积累了丰富的循证医学证据和临床用药经验，其有效性和安全性已得到充分验证。格列奈类药物较磺脲类药物上市时间晚，在控制餐后血糖方面独具优势，安全性高，具有重要临床价值。第二，胰岛素促泌剂价格相对低廉，性价比高。第三，使用方便。磺脲类药物长效剂型每日仅需用药一次；格列奈类药物随餐服用，不进餐不用药，更为灵活，而且避免了长效磺脲类制剂可能因漏餐而导致的低血糖风险。出于以上考虑，胰岛素促泌剂是我国T2DM患者的一线备选，当患者存在二甲双胍禁忌症时应优先考虑使用。

早相胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病患者最早的发病机制之一，因此临床内分泌医生希望通过重塑早相胰岛素分泌，来达到控制或延缓糖尿病病程进展的目的。从理论上来说，在糖尿病治疗过程中，所有降糖药物都有一定的早相重塑能力，只要在糖尿病早期实现良好的血糖控制，包括改变生活方式、减轻体重等干预措施均有重塑早相的作用。而格列奈类药物则是直接针对早相胰岛素分泌机制的降糖药物，因其促进胰岛素分泌的作用时间短而强度高，在进餐前应用可模拟生理性早相胰岛素分泌，迅速控制餐后血糖。因此说，格列奈类药物在重塑早相胰岛素分泌方面具有独特的作用。

随着我国经济发展和人口寿命的延长，糖尿病患病率也迅速增长。杨文英教授牵头的流行病学调查研究显示，2007~2008年我国糖尿病患病率为9.7%；2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查数据显示，我国糖尿病患病率为11.6%。以上数据均为我国成年人的糖尿病平均患病率，实际上糖尿病患病率随年龄增长而增加。在以上两个流行病学调查报告中，60岁以上人群的糖尿病患病率约为20%~25%。尽管国家在老年糖尿病患者的治疗保障方面已做了很多努力，但治疗现状仍不令人满意。目前我国老年糖尿病患者的血糖治疗达标率约为40%，即大多数老年患者血糖控制仍欠佳。

对老年糖尿病患者采取个体化治疗方案非常重要。关于HbA_1c的控制目标，目前大多数循证医学证据支持将HbA_1c控制在7%以下，以预防或延缓糖尿病并发症的发生发展。但HbA_1c控制目标的制定还应该根据患者个体情况而定，如患者为初发T2DM，无合并症，通过生活方式干预或简单药物治疗即可使血糖得到良好控制，可将HbA_1c控制目标制定在7%以下、甚至接近正常。而对老年人群而言，大多数T2DM患者常同时伴有肾功能下降或心脑血管疾病等合并症，对这部分人群将HbA_1c控制在7%以下可能就难以实现。因此，对年龄较轻的老年T2DM患者，如无合并疾病和并发症，一般情况良好，HbA_1c控制目标应为<7%；而对于高龄、有合并症等，以及低血糖风险高的老年T2DM患者，其HbA_1c控制目标可放宽至<7.5%、<8%或<8.5%。

低血糖是降糖治疗的一大障碍，在老年患者中更为严重。老年人植物神经功能受损，对低血糖的感知力下降，不易发觉低血糖的发生，等察觉时低血糖通常已经很严重。而且，老年T2DM患者通常合并心脑血管疾病，一旦低血糖可能诱发急性心脑血管意外，甚至导致死亡。这也是老年T2DM患者HbA_1c控制目标要比年轻患者更为宽松的一个重要原因，对老年患者而言，降糖安全性更为重要。老年T2DM患者选择降糖药物时，应优先选择低血糖风险小、安全性高、使用简单方便、且能针对其主要病理生理机制（早相胰岛素分泌缺陷）的降糖药物。