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夯实循证证据,一步一个脚印,答好内分泌一线治疗晚期乳腺癌证明题

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  近2个多月的时间里,乳腺癌内分泌治疗系列专题已刊发多个版面,邀请到我国乳腺癌领域多位专家分别系统地回顾几十年来乳腺癌内分泌治疗的历程、阐述了乳腺癌内分泌治疗药物作用机制并梳理了乳腺癌内分泌诊疗策略及循证证据。继既往芳香酶抑制剂(AI)、他莫昔芬(TAM)治疗失败后的晚期乳腺癌一线内分泌治疗决策内容后,本版特别邀请中山大学附属肿瘤医院王树森教授对未经内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者一线方案选择进行介绍。同版展示一例具体病例的诊疗过程并邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉教授、第四军医大学西京医院薛妍教授分别对该临床病例诊疗的理论与实践进行点评,进一步明确绝经后晚期乳腺癌的一线内分泌治疗决策。




从寻找循证答案中

提升晚期乳腺癌内分泌治疗疗效

王树森

中山大学附属肿瘤医院


  1 AI用于晚期乳腺癌一线治疗,较TAM延长无进展生存

  在20世纪70年代,乳腺癌内分泌治疗药物正式进入临床实践。TAM是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM),是获批用于乳腺癌治疗的第一个内分泌治疗药物,从而使得内分泌治疗正式进入乳腺癌的临床治疗当中。

  而随着对乳腺癌发生、发展机制的逐步深入了解,新的内分泌治疗药物也不断地进入到临床研究及实践的阶段。在2001年和2003年《临床肿瘤学》杂志分别发表研究,证实第三代AI来曲唑较TAM提高患者至疾病进展时间(TTP)达3.4个月;同时期公布的TARGET和北美研究也证实,与TAM相比,阿那曲唑可提高TTP达4.3个月。

  随着各项循证研究数据的公布,均显示了AI有效延长晚期乳腺癌患者的疾病进展时间,促使晚期一线内分泌治疗标准的改变,奠定了AI药物一线治疗的地位。


  2 250mg进入乳腺癌一线及二线治疗领域,为内分泌治疗提供新的治疗选择

  时间进入到2003~2004年,乳腺癌领域的学者们围绕新型的雌激素受体下调剂(SERD)开展了相关研究。

  其中,0020/0021研究的联合分析中对比了250mg与AI用于二线治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效。结果显示250mg不劣于阿那曲唑,风险比(HR)=0.95,P=0.48。

  另一项多中心随机0025研究在未经内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者中,对比了接受250mg与TAM一线治疗的疗效。结果显示,两组患者的疾病进展时间相似(HR=1.18,P=0.09)。

  基于多项相关研究的数据,美国食品与药物管理局(FDA)批准250mg用于晚期乳腺癌的治疗。

  在晚期乳腺癌内分泌治疗有SERM药物TAM和作用于雌激素的AI药物的基础上,增加了一类具有自身独特的结构和特性的新的治疗药物选择,能够同时阻断配体结合区域(LBD)和转录激活区-1(AF-1)和AF-2,从而彻底阻断ER转录,开启了内分泌治疗发展道路的新征程。


  3 优化药物治疗剂量,500mg优于250mg

  针对的药物研究也在不断开展,数据显示,具有清楚的剂量效应关系,在剂量>250mg时,其下调雌激素受体(ER)的作用更加有效。

  因此,国际多中心开展了全球CONFIRM研究,2010年和2014年在《临床肿瘤学》杂志公布并更新了研究结果。证实了与250mg相比,给予500mg可以显著改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS,6.5个月对5.5个月,HR=0.80,P=0.006)和总生存期(OS,26.4个月对22.3个月,HR=0.81,P=0.02),降低患者进展及死亡风险分别为20%和19%。

  随后,在我国开展的中国CONFIRM研究,进一步探索了500mg剂量水平对比250mg剂量水平在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果证实,在中国患者人群中500mg同样能够显著改善患者PFS(8.0个月对4.0个月,HR=0.75)。

  同时看出,500mg在客观有效率(ORR)和临床获益率(CBR)上都有所改善,且并不增加不良事件的发生,安全性良好。

  通过以上两项的大型多中心、随机临床研究的数据,证实了500mg对于AI治疗失败患者所具有的临床优势,能够替代250mg剂量,成为新的治疗标准。


  4 探索500mg用于乳腺癌一线治疗,Ⅱ期FIRST研究公布

  基于上述500mg治疗剂量的决策已经得以肯定,其在晚期乳腺癌一线治疗中的地位与TAM、AI相比究竟如何?于是,继续通过开展临床研究寻找答案。

  首先探索这一领域的是Ⅱ期的FIRST研究,其对比了500mg与阿那曲唑1mg在一线内分泌治疗中的疗效与安全性。

  纳入205例绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者,1∶1随机分配至接受500mg或阿那曲唑1mg的一线内分泌治疗。

  经过中位96个月的随访,FIRST研究结果显示,与接受阿那曲唑治疗相比,对于初诊的绝经后晚期乳腺癌患者接受500mg能够显著延长PFS达10.3个月(23.4个月对13.1个月,HR=0.66,P=0.01),OS同样具有显著获益(54.1个月对48.4个月,HR=0.70,P=0.041)。

  对比多项晚期乳腺癌一线内分泌治疗相关研究的有效性,FIRST研究也是唯一一项证实有OS获益差异的内分泌治疗研究。

  通过FIRST这项研究结果的公布,不仅回答了一线内分泌治疗谁更有效的问题,同时也在一定程度上动摇了相当长一段时间以来,AI作为一线内分泌治疗标准药物的地位。


  5 Ⅲ期FALCON研究近期公布,进一步证实500mg一线治疗的疗效

  在2016年10月刚刚召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会的晚期乳腺癌治疗专场,口头报告了Ⅲ期FALCON研究的主要结果,从Ⅱ期到Ⅲ期,循序渐进地证实500mg的一线治疗疗效。

  在FALCON研究中,纳入450例既往未接受任何激素疗法的绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者,按1∶1的比例分配到接受500mg或阿那曲唑1mg治疗组中。

  研究达到了设定的主要终点,500mg与阿那曲唑相比,显著延长PFS(16.6个月对13.8个月,HR=0.797,P=0.0486)。次要终点结果支持主要终点结果,疗效与预先设定的患者亚组高度一致。其中,基线时未发生内脏转移的患者,其PFS改善更为显著,延长患者PFS达8.5个月(22.3个月对13.8个月,HR=0.59),降低患者疾病进展的风险达41%。

  同时,研究中的不良事件与已知状况基本一致,总体来说健康相关生活质量在两组间相似。

  这些结果充分地验证了Ⅱ期FIRST研究的结果,证实对于既往未接受过内分泌治疗的激素受体阳性的局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者,较AI药物更为有效。

  回顾绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗的随机临床试验,乳腺癌药物的前后序贯顺序的制定在全程管理当中也占据十分重要的地位,应最先使用最为有效的药物,从而最大程度地保证患者获益。

  通过这些研究结果,看出500mg已经是当前晚期乳腺癌患者最有效的内分泌治疗药物,为绝经后晚期乳腺癌患者一线治疗的临床实践提供重要循证证据,或将真正地改变乳腺癌内分泌治疗的临床实践。

  而对于亚组分析的结果也提示,在肿瘤治疗愈发精准的时代,如何将最能够获益的患者人群筛选出来至关重要。就目前经验来看,对于有骨、软组织转移而无内脏转移的患者更容易从500mg的治疗中获益,而今后可以开展摸索疗效相关的生物标志物的研究,通过循证研究的力量给出切实证据,让乳腺癌治疗有据可循,不断地为患者争取生存获益。




临床实践经验分享

晚期乳腺癌一线内分泌治疗一例

张永强

北京医院


  1 病史介绍

  患者,老年女性,77岁,已绝经。

  2008年8月,患者(时年71岁)因左乳肿物在外院行左乳癌改良根治术。

  术后病理示:左导管内状瘤,部分癌变为导管内状癌,中分化,雌激素受体(ER)阴性,孕激素受体(PR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性,淋巴结转移(LNM)0/15。术后分期为pT1pN0M0。

  辅助治疗:行辅助化疗共6个周期(具体方案不详),后未行内分泌治疗。

  既往史:患糖尿病、冠心病、高脂血症10余年,颈动脉狭窄行颈动脉内膜剥脱术1年,1年前诊断为甲状腺状癌(穿刺病理证实),予以观察未行手术。

  复发转移:2014年5月,患者(时年77岁)因左侧胸痛、喘憋就诊。胸部CT示:左肺多发结节,左侧胸膜结节伴胸腔积液,左侧膈肌角淋巴结肿大,考虑转移瘤。胸水病理示:找到腺癌细胞,ER(95%阳性),PR(2%阳性),HER2阴性。

  诊断为:左侧乳腺癌术后(导管内状癌),左肺、左侧胸膜转移,左侧恶性胸腔积液。


  2 治疗经过



图1 基线时(2014年6月)胸部CT显示病灶情况

  • 2014年6月起,给予500mg(d1、14、28,此后28天/次)治疗。

  • 治疗3个月(2014年9月)胸部CT疗效评估:部分缓解(PR),继续使用治疗;



图2 治疗3个月(2014年9月)胸部CT显示获得PR

  • 治疗7个月(2015年1月)胸部CT疗效评估:PR,继续使用治疗;

  • 治疗12个月(2015年5月)胸部CT疗效评估:维持PR,继续使用治疗;

  • 治疗18个月(2015年11月)胸部CT疗效评估:完全缓解(CR),继续使用治疗;


图3 治疗18个月(2015年11月)胸部CT显示获得CR

  • 治疗24个月(2016年5月)胸部CT疗效评估:维持CR,继续使用。




专家点评病例

从实践中证实研究理论的正确性


梳理晚期一线治疗决策的方方面面

蔡莉

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院


  1 治疗模式选择

  分析该病例,患者为绝经后患者,乳腺癌术后近6年出现了左肺多发结节、左侧胸膜结节伴胸腔积液。行胸水检查查到腺癌细胞,结合病理免疫组化分析考虑乳腺来源,确诊为乳腺癌术后复发,免疫组化检测确定为激素受体阳性、HER2阴性患者。

  对于晚期乳腺癌患者,如果一般情况较好、转移灶在局部、骨和软组织者可优先考虑内分泌治疗。国内外相关临床指南共识均推荐对于激素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢的无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者首选内分泌治疗。


  2 内分泌药物选择

  在决定给予内分泌治疗后,需要继续决策给予哪一类药物,根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2015版)对于晚期乳腺癌内分泌一线治疗选择的推荐,对于未接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者,TAM、AI或都是合理的选择。

  FIRST和FALCON研究均显示,较阿那曲唑在晚期一线绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗中存在优势,本病例选择了作为一线治疗药物,其疗效和安全性值得肯定。


  3 具体治疗剂量

  全球CONFIRM与中国CONFIRM研究显示,500mg较250mg能够进一步显著改善患者PFS,500mg的疗效优于250mg,临床实践中应予以使用。就这个病例而言,500mg是规范而正确的治疗选择。


治疗疗效与生活质量,二者可以兼得

薛妍

第四军医大学西京医院


  1 重视生物标志物的再检测,为患者提供更多治疗选择

  虽然患者在术后辅助治疗阶段未行内分泌治疗,但在诊断复发转移后进行了胸水的病理检测,再次明确了激素受体水平为ER(95%阳性),PR(2%阳性),ER从术后初次检测的阴性结果转为阳性。因此,该患者的肿瘤属于内分泌反应型,可以优先选择内分泌治疗。


  2 提高治疗疗效,保证生活质量,为患者一线治疗争取最大获益

  晚期乳腺癌的治疗目标是延长生存、提高生活质量。疗效与生活质量是需要同时重视的两个方面。考虑到该患者发生远处转移时年龄较高,更应该给予疗效好且不良反应轻的治疗方案。在治疗的同时还应积极处理相关并发症,真正达到疗效与生活质量兼顾的治疗目标。

  治疗疗效方面,本例患者实际诊疗过程中,接受500mg治疗3个月即达到PR;治疗18个月时达到CR,充分证实了500mg的疗效。对于本例老年晚期乳腺癌患者来讲,一线治疗的疗效得到了最好的保证。

  生活质量方面,给予治疗可有效延长患者接受化疗等强度较大治疗的时间,每月1次肌肉注射,患者治疗的依从性也很好,治疗有效的同时相关症状也得到明显缓解,患者生活质量得到明显改善。

  综上所述,为该例未经内分泌治疗的乳腺癌患者一线选择500mg的内分泌治疗是合情如理的,而实践也证明该治疗也为患者取得了很好的临床获益及PFS。


原文参见:中国医学论坛报. 2016;42(42):B6-B7.




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