[CSCO2016]梁军教授专访：肝癌领域的进展解读

2016年9月24日，第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会于厦门国际会议中心继续召开。会议期间，北京大学国际医院的梁军教授就肝癌领域的进展接受了医脉通的专访，内容实录如下：

医脉通：梁教授您好，感谢您在百忙之中抽出时间接受我们的采访。本次CSCO大会上，您有一项原发性肝癌抗病毒治疗和系统化疗进展的报告，请您为我们讲一下有什么值得关注的亮点。

梁军教授：好的，首先谢谢医脉通的所有同事，这次CSCO大会上你们做了大量的工作，我们每次路过大屏幕都看到医脉通的报道。你们对肿瘤领域的热点、难点和新闻点报道非常好，我代表CSCO，同时作为CSCO会员，感谢你们的付出。

刚刚的问题提的很好，在本次CSCO大会上，无论是学术报告或是媒体采访，关于肝癌的讨论并不多。但肝癌的确非常重要，从数据来看，我国是全球肝癌发病率最高的国家，而且肝癌在常见恶性肿瘤死亡率排名中靠前，说明我国是个肝癌大国。

目前肝癌的防控还有很多需要努力的地方，所以在肝癌会场上，我主要讲的是肝癌的系统治疗。谈到肝癌，有一点需要特别注意，那就是我国肝癌主要病因——乙肝病毒感染。我们公认的几大步骤，从乙肝病毒感染，到肝硬化引起一系列基因和遗传方面的改变，逐步发展为肝癌。从这一过程不难发现，罪魁祸首就是乙肝病毒。因此，针对肝癌基础病的治疗或者预防，是降低我国肝癌发病率和死亡率的一个重要方向：一方面，可以把致癌的因素前移；另一方面，可以提高肝癌治疗疗效，改善肝癌病人的长期生存和生活质量，降低病毒造成的肝损伤并减缓其对肝癌发展的促进作用。

所以我们应该高度重视基础病的治疗，这是第一点。

第二点，在肝癌的治疗方面，一直以手术为主导。经过几十年的发展，肝癌手术治疗取得了长足的进步，但也暴露出一些问题，就是无论手术方式如何变换，疗效进入瓶颈，特别是小肝癌。这几年不论是WHO的数据还是国内的生存调查都发现，通过手术很难进一步延长肝癌的长期生存。

因此，肝癌的治疗更应强调的是多学科联合，这可能是打破瓶颈，改善肝癌总生存的一个突破口。另外不容忽视的是，我国肝癌患者确诊时大概70%左右都处于晚期。晚期肝癌的治疗中，局部治疗包括手术、介入、射频等等在延长生存上不理想。而晚期肝癌有远处转移，手术无法切除，肝功能障碍等一系列问题，对手术来说也不是很好的适应症。这种情况下，系统治疗就显得格外重要，这里所说的“系统治疗”不仅仅是针对肝癌进行治疗，还包括基础病变的治疗，所以我觉得抗病毒也应该成为肝癌的系统治疗的重要组成部分。

医脉通：肝癌的全身系统治疗以往一直不温不火，近几年有那些突破和进展值得关注，请您简要介绍一下？

梁军教授：这个话题很好。一直以来，大家对肝癌的系统治疗印象不深，以往的确鲜见重大突破。问题的主要背景就是肝炎，肝硬化和肝癌常常同时存在，治疗起来非常困难，而且肝脏恶性肿瘤的异质性特别强。CSCO大会上，很多专家都讲到驱动基因、基因靶向等，唯独肝癌的驱动基因到目前为止还不明确。

随着肿瘤生物技术的发展，可以找到一些基因在肝癌中发挥了重要作用，但是具体的机制还有待进一步研究。反观肺癌特别是非小细胞肺癌，根据驱动基因划分进而治疗的情况非常普遍，而肝癌暂时还达不到。由于异质性强，现在对肝癌的通路及驱动基因的理解不够。但是宏观的方向上有一些共同点，比如靶向信号转导和抗血管生成。

肝癌瘤体中血管丰富，因此自然而然可以想到抗血管生成治疗，以及抑制肿瘤增殖性信号转导。这几年最大的进步是索拉非尼靶向治疗的发现，大大的逆转了晚期肝癌治疗的窘境。以前，作为内科大夫，每当讲肝癌的治疗时，我心里都觉得听不舒服，拿不出更好的东西面对大家。但这几年不同了，在秦叔逵教授的带领下，我们在肝癌内科治疗方面有了底气，靶向治疗的出现大大推动了肝癌全身系统治疗。该药物是多靶点抑制剂，临床试验中与对照组安慰剂相比，索拉非尼明显延长了生存，尽管没有想象的那么高，但毕竟是从过去几十年疗效差强人意的系统治疗中脱颖而出，晚期患者接受治疗后生活质量的改善明显。紧接着索拉非尼，瑞格非尼在肝癌二线治疗中也彰显出不错的疗效。

谈到肝癌系统治疗中的化疗，不得不提由秦叔逵教授牵头，我国多家单位联合亚太同道一起开展EACH研究，该研究将FOLFOX4方案与阿霉素做了个比较。为什么选择阿霉素，许多同道曾问这个问题，那是因为在以前的治疗中，我们发现几十种化疗药物唯独阿霉素还取得了一些疗效。从两者对比来看，无论是OS还是TTP（至疾病进展时间），含铂类的FOLFOX4方案均优于阿霉素，这些结果令人鼓舞。

另一方面，虽然没有将FOLFOX4与索拉非尼做头对头比较，但从数据来看，前者在中位OS、PFS和TTP上与后者的非劣效对比效果较好，且有效率和疾病控制率远高于索拉非尼。我个人的想法，是否有意义不好说，如果将来有机会把两者做一个头对头的临床试验，起码可以证明EACH研究结论是可靠的。

通过一个临床实验把含奥沙利铂的FOLFOX4方案定为肝癌治疗的主流，我们生怕临床实验和实际情况之间存在偏差。因此基于EACH研究，进一步开展了大规模的meta分析。大概有800多例病人都采用过含奥沙利铂的化疗方案来治疗晚期肝癌，分析结果总体上和EACH研究结果一致，这让我们非常非常开心，证明了我们这个研究具有普遍性和代表性，也能够反映出化学治疗在肝癌中地位和作用。

医脉通：免疫治疗是近几年肿瘤治疗领域的绝对新星，您认为免疫治疗在肝癌领域的前景如何？

梁军教授：免疫治疗这几年突破了原有的瓶颈，以往都觉得免疫治疗可有可无，但自从发现了PD-1，PD-L1等checkpoint抑制剂后，可以看到，部分晚期恶性肿瘤一线二线失败以后，checkpoint抑制剂可以发挥很大的作用，我觉得这给我们很大的鼓舞，特别是与免疫密切相关的肾癌，黑色素瘤等。

说到肝癌，主要是乙肝病毒引起，具有强烈的免疫原性，少不了出现抗原抗体反应，所以肝癌具备免疫治疗的基础。最近我们国内也正在进行肝癌的免疫治疗研究，国外也报道了一些研究，比如CTL4抑制剂和PD-1抑制剂。大致结果我可以初步讲一讲：把肝癌患者分三类，一类是没有肝炎病毒感染，一类是乙肝病毒感染，一类是丙肝病毒感染，目前来看乙肝病毒感染患者的疗效较好，无论是有效率、生存时间，还是疾病控制率都不错。但是需要注意这是个小规模的2期临床试验，我们期待能有更多三期临床试验来进一步验证。

无论是肿瘤免疫治疗的机理，还是现有的2期临床数据，我们觉得免疫一定会肝癌治疗中发挥非常大的推动作用。另外，我们现还有一些想法：如何将免疫和化疗搭配，免疫和靶向搭配都为肝癌系统治疗提供了新的思路。

医脉通：“大数据”、“基因检测”已成为肿瘤研究中的热词，您觉得这方面技术发展将会对肿瘤诊疗，尤其是肝癌治疗产生什么样的影响？

梁军教授：现在是大数据的时代，除了一些发病死亡等流行病数据外，我们更离不开肿瘤基因谱的改变。随着ctDNA和CTC（循环肿瘤细胞）等检测技术的不断进化发展，我们逐步能够做到“时时刻刻”对肿瘤进行监测。

恶性肿瘤在发展中有两个最重要的特点：一个是时间性，比如在一周期化疗、二周期和三周期化疗期间，肿瘤基因的改变不同；另一个是空间性，比如胃体癌和胃窦癌的基因差异。由于肝癌的异质性，如何通过大数据将精准引入肝癌治疗上，会是一项非常大的工作，同时充满希望。

大数据时代，我们要寻找肝癌的驱动基因，特别是在乙肝病毒感染这一中国特有国情的背景下，找寻肝癌的发病起点，运用基因检测和大数据分析破解肝癌异质性难题，观察中国人肝癌治疗的靶点和通路。

虽然较之以前已经取得了很大进步，但现在的抗血管生成治疗在一定程度上还比较模糊，处于宏观层面。我更关注未来通过基因检测来发现国人在哪些基因改变的情况下易感染乙肝病毒，感染以后通过哪些信号转导通路，发生了哪些遗传学的改变，最终进化为肝癌。我期待基因检测结合大数据分析能揭开肝癌发生发展的谜题。

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