案例解析-“有关药物晶型”的专利保护与专利挑战策略

多晶型药物在原料制备、贮存、制剂等环节发生晶型转变相当普遍。由晶型转变引发的专利诉讼也屡见不鲜，如2009年发生的四大仿制药商（Watson、Sandoz、Lupin、Apotex）以新颖性为由、共同挑战Cephalon公司拥有的阿I型晶体专利权US7132570（下称570专利）案例（IN RE: ARMODAFINIL PATENT LITIGATION INC.(‘722 PATENT LITIGATION), 939 F. Supp. 2d 456 (2013)）。

晶型之间的相互转变

       阿为的R-对映异构体，用于改善伴有梗阻性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、倒班睡眠障碍的嗜睡患者的觉醒状态。

阿药品

        2006年11月7日，原研厂商Cephalon就I型阿晶体获得570专利，并以商品名Nuvigil®销售。

 阿全球销售情况（销售数据来自IMS数据库）

        四大仿制药商分别向FDA提交了简略新药申请（ANDA），拟在570专利到期前生产、使用、许诺销售、销售仿制的阿产品，并在ANDA中声明570专利无效，不具有执行力，因此ANDA不侵权，且四大仿制药商分别将其ANDA告知了Cephalon。为此，Cephalon分别对四大仿制药商提起了侵权诉讼。

570专利诉讼历程

        ，并对其进行集中审理。其中，侵权行为涉及570专利的权利要求6、9（下称涉诉权利要求）： 

        “6.基本上由根据权利要求1-4所述的左旋对映异构体组成的药物组合物。

        9.基本上由根据权利要求7所述的I型(-)-多晶型组成的药物组合物。”。

        其中，570专利的权利要求1-4限定了左旋对映异构体的XRPD图谱的晶面间距、2θ，即I型阿的相关数据。

        四大仿制药商认为，涉诉权利要求被现有技术US4927855（下称855专利）的制备例Ｉ（下称制备例Ｉ）固有占先（Inherent anticipation），因而不具备新颖性，且其相对于现有技术是显而易见的，进而不具备创造性。据此，。其中，关于不具备新颖性的主要理由包括：第一，在20世纪90年代末期和21世纪初期，Hoolingsworth博士和Lee博士（下称两专家）分别实施制备例I，均得到了I型。特别地，Hoolingsworth博士进行了两次重复实验，并多次从乙醇中重结晶，且用XRPD分析证明，每次均得到I型阿。第二，855专利公开了使用Kofler hot bar测定晶体熔点。Hoolingsworth博士认为，制备例I得到的任何形式阿都必然地转变为I型晶体。在570专利的审查档案中，由Cephalon提交的数据可以确认，在Kofler hot bar操作的温度范围内，II型和IV型晶体均转变为Ｉ型。第三，在570专利的审查档案中，Cephalon向PTO提交了制备例I与I型阿的瞬时熔点对比数据，以证明制备例 I制得的产品并非I型。然而，两专家使用比Kofler hot bar更为精确的设备测试样品时，显示重复制备例I并用乙醇中重结晶后，所得产品的非瞬时熔点与I型阿的非瞬时熔点范围（150.4-153.8℃）相同。第四，在570专利的审查档案中，Blomsma博士、Peterson博士和Mallamo博士向PTO提交的三份声明，同样支持I型阿是制备例I不可避免的产物。三份声明共描述了三十四个制得晶体的实验，有接近90%的试验制得I型阿。尽管这些实验并非制备例I的忠实复制，但其确实证明了即使在与制备例I某些方面明显不同的条件下，也几乎总是生成I型阿。

        原告Cephalon对此辩称，被告四大仿制药商并未通过清楚、有说服力的证据证明固有占先。理由如下：上述实验并不能证明制备例I 必然地、不可避免地生成涉诉权利要求保护的“基本上由I型阿和其他药学上可接受的成分组成的药物组合物”。被告提供的实验表明，从制备例I制得的是不同多晶型以及多种未鉴定的杂质的混合物，且并非完全重复制备例I记载的方法，进而也不能代表其全部范围。

        被告的证据能否证明制备例I必然地、不可避免的生成I型阿，进而导致855专利构成570专利的固有占先，使其丧失新颖性？

        根据美国已有判例，：

        原则一：在现有技术没有公开专利要求保护的发明的某一特征时，若该缺少的特征在该现有技术中必然存在或者固有，也能破坏该发明的新颖性（Schering Corp v. Geneva Pharms., Inc., 339 F.3d 1373,1377 (Fed. Cir., 2003)）；

        原则二：固有占先不需要本领域技术人员在现有技术创立时认识到该固有公开；

        原则三：固有占先使公众保留生产、使用或销售现有技术产品或方法的自由，而不管他们是否理解其构造或科学原理（190 F. 3d at 1348; accord Schering Corp., 339F .3d at 1379-80）。

        由此可见，判断“固有占先”的关键点在于未被公开的技术特征“必然地、不可避免地”存在，而不是可以（probably）或可能（possibly）存在。855专利仅公开了制备例I的产物是白色晶体，并没有公开其为I型阿，因此需要重复制备例I的技术操作，并证明其产物必然是I型阿或基本上由I型阿组成的组合物。两专家多次重复了制备例I，并对产物进行了XRPD、熔点分析，并通过与I型阿的数据做对比分析，认为实施制备例I会必然地、不可避免的生成Ｉ型阿。

        ：第一，产物是否必然地，即无论在何种实验条件下都为I型阿；第二，产物是否符合涉诉权利要求限定的技术特征；第三，实验方法是否与制备例I相同，是否涵盖了合理范围内的参数变化，从而全面代表制备例I的范围。被告的实验结果表明，当实验条件改变时，生成了不同于I型阿的其他晶型（II型和未知结晶状杂质）。涉诉权利要求的保护范围应理解I型阿是组合物中唯一的药学活性成分，而当产物含有II型晶体时，则明显不符合上述限定，且未知杂质可能对产品的安全性产生影响，被告没有证明含有杂质的产物是否属于安全有效的药物组合物。被告的实验在步骤（b）中采用了不同于制备例I的温度，不是对制备例I的忠实复制，所选择的对于结晶产物有重要影响的具体条件参数也局限于较窄的范围，不能代表制备例I的全部范围。据此，并综合考虑原告的证据与证言，判定固有占先不成立。

       本案中，被告的多次实验并非每次都获得I型晶体，这就直接反映了I型晶体只是实施855专利的可能结果之一，并非必然结果。尽管被告多次重复了制备例I，但并没有完全重复制备例I记载的实验条件，而当所述条件会对产物的组成产生影响时，则这样的实验就不能证明其实施了制备例I的真实结果。此外，制备例I并未公开很多具体的条件参数，若仅依据855专利记载的有利于I型晶体生成的条件进行实验，则不能证明在制备例I涵盖的全部范围内都必然地、不可避免地生成I型晶体。

        综上所述，被告的证据不足以证明制备例I必然地、不可避免的生成I型阿，855专利不构成570专利的固有占先，因而570专利具备新颖性。

        关于“隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容”

        我国《专利审查指南》（2010版）第二部分第三章2.3节中规定：引用对比文件判断发明或者实用新型的新颖性和创造性时，应当以对比文件公开的技术内容为准。该技术内容不仅包括明确记载在对比文件中的内容，而且包括对于所属技术领域的技术人员来说，隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。

        所述“隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容”与美国“没有被现有技术公开，但必然存在或者固有的技术特征”在字面上具有相似性。然而实践中，我国一般认为在申请日之前尚未被所属技术领域人员知晓的那些固有特征不属于“隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容”。

        医药创新主体有关药物晶型的专利保护与专利挑战策略

       创新伊始即要重视晶型转化问题，有效保护创新成果，进而保障投资收益。

        医药创新主体若欲以药物晶型及其专利技术进军美国市场，则需密切关注药物化合物是否存在多晶型现象，考虑已有晶型是否稳定，在贮存和制剂加工过程中是否发生晶型转变，在研晶型是否属于已有晶型自发转变的产物。

        以晶型转化为突破口发起专利挑战，赢得市场准入，进而赢得发展先机。

        在激烈的药物市场竞争中，晶型药物专利既是抢占市场的有利武器，而晶型转化又为仿制药商挑战多晶型药物专利提供了专利无效的契机。医药创新主体若欲进军美国市场，可以多晶型药物存在晶型转变为突破口，寻找被现有技术固有占先的晶型专利证据，以此为据并以其相对于现有技术不具备新颖性为由提出专利挑战，进而清除晶型专利障碍，或者以晶体药物专利已被现有技术“固有占先”为侵权抗辩理由。其中，所述“固有占先”为没被现有技术公开、但必然存在现有技术中的技术特征。并在提供证据时，充分证明实施现有技术“必然地、不可避免地”生成权利要求保护的晶型，而不能止步于“可能生成”或者“有时候能生成”，即要求提供的实验数据具有高度的可再现性。当现有技术记载的制备方法没有明确工艺步骤中的条件参数，但其又会对晶型产生重要影响时，则需要提供涵盖尽可能多的、合理的不同条件参数的实验数据，以充分证明在现有技术的所有范围内都“必然地、不可避免地”生成权利要求保护的晶型。

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