罗永章团队发现全新广谱肿瘤标志物并获准用于临床

　　肝脏，被我们称作是“沉默的器官”，癌变早期往往没有明显症状。肝癌通常到中晚期才被发现，来势凶猛，素有“癌中之王”之称。如何尽早诊断肝癌，成为提高肝癌防治水平、降低死亡率的重要一环。

　　日前，我校罗永章教授团队率先证明，肿瘤标志物热休克蛋白90α（Hsp90α）可用于肝癌患者的检测，。这标志着首个由我国科学家定义、并获准用于临床的广谱肿瘤标志物的诞生，对提高癌症诊疗水平具有深远意义。

突破限制

开启肝癌检测“新时代”

　　当前，我国是肝癌发病人数最多的国家。《2015中国癌症统计数据报告》显示，2015年我国癌症新增病例429.2万，死亡病例281.4万，其中肝癌发病率占癌症总发病率的12%，致死率占癌症总致死率的16%，均位于各类癌症前列。

　　在世界范围内，肝癌发病率和致死率均占癌症发病和死亡总数的5%。诱发肝癌的因素广泛存在于我们的生活环境中，主要包括肝炎病毒（乙肝病毒、丙肝病毒等）、食物霉变产生的黄曲霉素、过量饮酒、饮用水污染等。目前，大多数肝癌患者发现时就已是中晚期，难以救治，生存预期普遍较差。

　　肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放，或由机体在肿瘤细胞作用下产生的、能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。通常，它在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人，在肿瘤筛查、诊断、判断预后、评价疗效和高危人群随访等方面都具有重要的实用价值。肿瘤标志物检查简便易行，对身体伤害小，仅需少量血液或其他体液就可以检测到癌症的迹象，目前已成为临床实践中广泛使用的重要工具。

　　人体罹患癌症后，会出现体内多种肿瘤标志物指标上升的情况。究竟什么肿瘤标志物最能准确地提示肝癌？这其中有的标志物是已知的，但还有许多有待揭示。目前，临床公认用于肝癌检测的标志物是甲胎蛋白（AFP），但灵敏度仅有50%左右。

　　罗永章团队发现并证明全新肝癌标志物热休克蛋白90α正是这样一种“更新”“更好”的肝癌标志物。Hsp90α突破了甲胎蛋白的局限，对肝细胞癌、肝内胆管癌、混合性肝癌等常见肝癌类型均有较高的灵敏度，对于全面提高肝癌防治水平、降低肝癌死亡率具有划时代的意义。

　　罗永章团队成员、清华抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室副主任付彦介绍，Hsp90α很少会出现混淆肝癌和肝炎等情况。“早期肝癌的数据显著高于不是癌的患者，而且这个差异具有统计学意义。哪怕得了肝炎或肝部暂时发生感染，指标通常也不会高到肝癌的程度，这一点在临床试验的数据中已经得到证实，所以这是一个很好的提示。”

结合实践

探索病理新规律

　　本次临床试验是世界上首个以Hsp90α作为肝癌标志物的临床试验，由浙江大学医学院附属第一医院牵头，在山东省肿瘤医院和浙江省人民医院等共同参与下完成，总样本量1680例。

　　根据临床试验结果显示，三种主要类型肝癌患者的血浆Hsp90α浓度均显著高于健康人和非癌相关疾病患者，且在肝癌的不同发生和发展阶段具有良好的区分度。这表明，血浆Hsp90α浓度与肝癌的发生及进展有良好的相关性，且不受肝癌病理分型的局限，为该检测用于肝癌早期辅助诊断提供了重要依据。当特异度为90%时，Hsp90α检测肝癌的灵敏度为93%，准确率为92%，高出甲胎蛋白约一倍。更令人兴奋的是，在甲胎蛋白检测结果为阴性的肝癌患者中，Hsp90α的检出率高达94%，这成功地证明了Hsp90α是目前世界上性能最优越的肝癌标志物。

　　罗永章介绍说：“在癌症病人里，血浆Hsp90α的含量明显高于健康人。分泌到胞外后，相当于打开了‘潘多拉魔盒’，会帮助肿瘤转移，肿瘤病人越是晚期，它的含量越高。” 

　　此外，对接受手术或介入治疗的肝癌患者血浆Hsp90α浓度进行动态监测的结果显示，患者血浆Hsp90α浓度的变化与患者病情变化具有很好的对应性。当肿瘤进展、病灶增大时，血浆Hsp90α浓度显著升高，当病情缓解、病灶缩小时，血浆Hsp90α浓度显著下降，且差异均有统计学意义。这对肝癌患者进行及时的病情监测和疗效评价、指导肿瘤个体化治疗具有重要的临床价值。

应用临床

攻克系列技术难题

　　热休克蛋白是细胞内具有分子伴侣功能的一类蛋白质。Hsp90α是热休克蛋白家族的重要成员，广泛存在于从微生物到哺乳动物的细胞中，对维持细胞稳态具有重要作用。人类的Hsp90α全长基因序列在1989年由Weber课题组首次报道，Hsp90α蛋白在细胞内的含量是大多数蛋白质的上万倍，且在某些病理或应激条件下会显著升高。

　　罗永章团队在2013年首先证明了热休克蛋白90α是一个全新的肿瘤标志物，可用于肺癌检测。这项成果被科技部列入“辉煌十二五”基础研究领域的重大原创性成果。今年5月，、两院院士大会、中国科协第九次全国代表大会重要讲话中，将此项成果列入建国以来十项基础科学突破之一。

　　如今，罗永章团队使用世界领先的重组蛋白质制备核心技术，采用超常规方法捕获到人血浆Hsp90α蛋白的稳定状态，并以此为基础开发出灵敏度高、特异性好的抗体，进而研发出可用于临床的Hsp90α定量检测试剂盒，检测结果重现性好、精准度高，不受血液中其他成分干扰。该团队自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒是人源Hsp90α被发现27年来全球唯一获准用于临床的产品，已获得国家第三类（最高类别）医疗器械证书，并通过了欧盟认证。

　　10月19日上午，全新广谱肿瘤标志物Hsp90α成果发布会在罗姆楼举行。副校长薛其坤出席并讲话，北京肿瘤医院检验科主任张青云从临床角度对该项成果作了技术性点评。该成果还得到了多位国内外同行专家的高度评价，他们纷纷发信表示祝贺，认为该试剂盒将显著提高肝癌的早期检测水平，可将很多人从对肝癌的恐惧中拯救出来，并产生全球性影响。

　　“未来，我们团队还将不断突破创新，致力于转化医学研究，争取攻克更多技术难题，取得更多世界首创、造福国计民生的重大成果，探索行之有效的、产学研相结合、促进科技成果转化的模式。”罗永章表示。

权 威 者 说

、清华大学副校长）：罗永章团队的实用性成果从全新角度向公众诠释了清华价值，是产学研用相结合的成功范例，是清华的骄傲。希望团队在生物医药领域持续创新，不断突破。相信团队一定会继续做好科技成果转化工作，在祖国大地上书写出更绚丽的篇章。

约翰内斯·毕希纳（德国巴伐利亚科学院院士、德国科学院院士）：该试剂盒是本领域的杰出成果，是一个非常有价值的工具！

丹尼尔·杰伊（Hsp90领域国际权威、美国塔夫茨大学教授）：这对临床肿瘤医疗是一个多么大的贡献！与罗永章合作的分泌型Hsp90α科研课题已获得美国国立卫生研究院资助。

张青云（北京肿瘤医院检验科主任）：罗永章团队秉持科学家的执着与认真，通过临床试验验证了全新广谱肿瘤标志物Hsp90α的灵敏度和特异度，为早期肝癌筛查提供了有力的依据。尤其在甲胎蛋白检测结果阴性的情况下，该项指标能减少漏诊的发生，为患者治疗、监测提供了更可靠的工具。这项成果对肺癌、肝癌患者及癌症高危人群都是福音。