视频｜孙强：乳腺癌新辅助治疗应用指征再探讨

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，新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗。2016年NCCN指南中表示，适合新辅助化疗的患者有：不可手术（炎性乳癌、N2/N3、T4）；除了肿瘤大小以外均符合保乳条件的、且有保乳意愿的患者。现在新辅助化疗的使用指征较宽松，一些专家给出了可靠的术前新辅助化疗的患者指征为：年龄＜60岁，肿瘤＞3.0cm，腋淋巴结转移，ER、PR阴性，HER-2阳性，保乳意愿。

NSABP B-18和B-27试验都显示，与辅助治疗相比，新辅助化疗不改善患者的DFS和OS。与辅助治疗相比，新辅助治疗的缺点是：延长机体带瘤时间；无效者延误了手术时机；取材有限，诊断失误；反复评估疗效，增加费用；预后较好肿瘤过度治疗；影响预后判断和方案选择等。

有人认为，新辅助治疗的优点是缩小肿瘤，便于手术，pCR者生存率提高，或可以作为人体药敏试验。

肿瘤在新辅助化疗后会发生变化，原肿瘤大小不变的称为SD，变小则是PR，再变小，在临床上摸不到则是CR，镜下看不到则是pCR，肿瘤变大称为PD。

pCR仅是肿瘤缩小的一个“点”，只是一种“量变”而非“质变”，属于临床试验的一个指标。在NSABP B-40试验中以cCR作为试验终点，TBCRC006研究以npCR（near pCR）作为终点，npCR是乳腺残留病灶＜1cm。

pCR是可供选择的疗效评价指标之一，表示病理完全缓解，但是很多临床试验中pCR的标准也不同，有些是指乳腺中没有侵袭性癌残留，有些是乳腺中没有侵袭性和非侵袭性癌残留，还有的指淋巴结病理完全缓解。

NSABP B-18和B-27试验都显示，新辅助化疗中pCR者OS优于非pCR者。应该如何理解术前化疗组和术后化疗组的DFS和OS无显著性差异，术前化疗获得pCR患者的DFS和OS优于非pCR患者？孙教授认为，对新辅助化疗中获得pCR患者自身而言，术后化疗效果也一样十号的，自身的生存率并没有改变。从这种意义上说，新辅助化疗是一个筛选试验，把对化疗敏感的、预后好的那部分患者挑选了出来。B-27试验数据显示，AC-op-T组的pCR率为13%，AC-T-op组的pCR率为26%，但是5年OS分别为82%、83%。pCR率只是提前将进入75%生存区间的部分人群筛选出来了，并没有增加生存人群的数量。新辅助化疗中pCR者OS优于非pCR者，研究中比较的两组都接受了新辅助化疗，而不是新辅助与辅助之间的比较。

因此，我们的终极目标是OS，而非pCR。

药敏试验是说对于新辅助治疗有效的患者可以继续用药，无效的则换药，这样可以提高一部分患者的OS。不过，孙教授认为，药敏试验显示新辅助治疗有效的患者由于未尝试其他药物，可能会出现其他药物更有效，无效患者换药之后可能仍然无效的情况，而无效即意味着疾病进展。

GeparTrio试验中，患者接受2周期TAC，治疗无效的患者分为两组，一组不换药，改为4周期TAC，另一组换药为4周期NX。结果显示，两组患者的情况无差异。也就是说，初始评价无效的方案，换成其他方案很可能也无效，继续原方案仍有“有效”、甚至pCR的可能。

Aberdeen试验中，患者接受4周期CVAP治疗，治疗有效的患者分为两组，一组继续4周期CVAP，另一组换药4周期docetaxel。研究显示，初始治疗“有效”的方案，继续原方案可能会变成无效，甚至PD，换成其他方案可能更有效。

新辅助的“药敏试验”并不能指导临床，NCCN指南中也显示，通过新辅助类进行“个体化治疗”或者药敏试验的证据不足。

有人认为，三阴性乳腺癌（TNBC）或Her-2阳性乳腺癌患者应该进行新辅助治疗。目前还没有在TNBC或Her-2阳性乳腺癌中比较新辅助与辅助治疗疗效的前瞻性研究。TNBC和Her-2阳性乳腺癌都是预后差，新辅助化疗pCR率高。TNBC或Her-2阳性乳腺癌中非pCR的患者进展会更快而失去手术的机会。

孙教授认为，新辅助治疗“降期不降危”。TNBC或Her-2阳性乳腺癌中获pCR的患者对化疗敏感，行术后辅助治疗的效果也很好；TNBC或Her-2阳性并非都能获得pCR，同样存在很大比例的非pCR，甚至无效的患者，而且这部分患者进展更快；目前并没有证据表明TNBC或Her-2阳性乳腺癌可以从新辅助治疗中获益。

有人认为体积大的肿瘤应该进行新辅助治疗。肿瘤大小并不是决定能否手术的因素，NCCN指南中IIB期的T3N0M0和IIIA期的T3NIM0都是可切除的乳腺癌，T3是大于5cm，没有上限。可手术的局部晚期乳腺癌是那些有望达到病理阴性切缘和长期局部控制的患者。此外，有证据显示，体积大的肿瘤进展成不可手术的风险更高。体积大的肿瘤能手术则尽快手术，否则进行新辅助治疗一旦无效就无法手术。因此，除非处于保乳目的，否则肿瘤大小不应该成为选择新辅助化疗的理由。

术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的，因为新辅助化疗仅仅做穿刺激，淋巴结状况不明，无法判断是否存在脉管瘤拴，而且体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗，粗针穿刺结果可能没有代表性，ER、PR和Her2状态与穿刺部位有关。

新辅助治疗的适应症：1.不可手术局部晚期乳腺癌——提高切除率；2.可手术乳腺癌：患者有强烈的保乳意愿，除了肿瘤大小外，其他条件均符合保乳标准——提高保乳率；3.设计严谨，符合正规程序的临床试验——筛选更佳的治疗手段。

新辅助治疗通过延长疗程或换药可以提高生存，但是这不能作为使用新辅助治疗的依据，因为辅助治疗也可通过延长疗程或换药提高生存。NeoALTTO试验中明显显示双靶点比单靶点好，ALTTO试验得出单靶点和双靶点没有区别。两个试验通过比较，ALTTO预后更好，但不是同一个试验，也不能说辅助治疗比新辅助治疗好。

CREATE-X试验在经过新辅助治疗以及手术好，没有达到pCR的患者随机分组，一组予以标准治疗，另一组在标准治疗基础上加希罗达，结果显示加希罗达可以提高生存。但是实际上只有TNBC才有意义，非TNBC没有意义。与FINXX相似，加希罗达对TNBC有效。这样是将达到pCR的TNBC患者剔除，这些患者加希罗达也是有效的，未达到pCR的非TNBC患者加希罗达是无效的。

新辅助化疗中出现PD的概率其实不小。Aberdeen试验中，延长新辅助化疗的疗程，会出现3.5%-9%的PD率！Gepar Quattro试验中，4个疗程EC后PD率为36/1496 (2.4%)。Gepar Quinto试验中，两种新辅助化疗方案的PD率均为2%。

密切监测的国际大型临床试验中，不同方案新辅助化疗过程中的PD率约为1-10%。在国内的临床实践中，如果监测不足，PD率会更高。如果PD发生，可能失去手术机会。如果在经新辅助化疗达到手术要求的情况下立即手术，就可避免上述风险。

乳腺癌经历发生、发展和转移的过程，无效的治疗可能导致疾病进展。乳腺癌治疗的目的是提高患者的生存率和生活治疗，因此孙教授表示应谨慎对待新辅助化疗，不要滥用，不要让能手术的失去手术机会，不要让能保乳的失去保乳机会。

【CSCO-亦邻网肿瘤云学院第十期（下）】乳腺癌新辅助治疗应用指征再探讨